Een studie van mirdametinib in combinatie met palbociclib bij mensen met liposarcoom

Inclusiecriteria:

Alleen fase I:

• Een diagnose van niet -resecteerbare, terugkerende of metastatische DDLP's

  • Alleen fase II:
• Een diagnose van niet -resecteerbare, terugkerende (b.v. terugkerende retroperitoneal) of metastatische DDLP's

• Een willekeurig aantal eerdere therapielijnen

  • Meetbare ziekte en bewijs van progressie van ziekten zoals gedefinieerd door RECIST 1.1 (inclusief nieuw gediagnosticeerde ziekten, nieuwe ziektelites bij een patiënt die eerder NED was, of een groei van 20% van bestaande laesies binnen 6 maanden na registratie))
  • Leeftijd ≥ 18 jaar
  • ECOG -prestatiestatus ≤ 2
  • Adequate orgaan- en mergfunctie zoals hieronder gedefinieerd (ULN geeft een institutionele bovengrens van normaal aan):
• Absolute neutrofielentelling ≥ 1,5 x 109/l
• Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
• Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x uln of directe bilirubine ≤ uln voor proefpersonen met totaal bilirubinespiegels> 1,5 uln, behalve patiënten met de ziekte van Gilbert (≤3x uln)
• AST (SGOT) /Alt (SGPT) ≤ 1,5 x Institutionele ULN

• Creatinine-klaring ≥ 60 ml/min (berekend door Cockcroft-Gault-methode)

  • Adequate coagulatiefunctie, zoals bepaald door:
• Internationale genormaliseerde verhouding (INR) ≤ 1,5 × uln (graad ≤ 1). Als de deelnemer anticoagulantietherapie ontvangt, is de INR> 1,5 × ULN toegestaan, maar de dosis moet ten minste 2 weken stabiel zijn vóór het begin van de onderzoeksbehandelingen.

• PTT ≤ 1,5 × uln.

  • Adequate hartfunctie, zoals bepaald door:
• Systolische bloeddruk <160 mmHg en diastolische bloeddruk <100 mmHg (graad ≤ 2).
• LVEF ≥ 50% door Muga of Echo.

• Geen klinisch significante ECG -golfvormafwijkingen bij screening.

  • Adequate glycemische controle, zoals bepaald door:
• Nuchtere bloedglucosegehalte <125 mg/dl, of

• Willekeurig bloedglucosegehalte <200 mg/dl.

  • Hebben normale serumcalcium- en fosfaatniveaus (calciumniveau kan worden gecorrigeerd voor albumine -niveau).
  • Hebben intraoculaire druk ≤ 21 mmHg in beide ogen
  • Vrouwen met een kinderdragende potentieel moeten ermee instemmen om zeer effectieve anticonceptiemethoden (hormonale of barrièresmethode van anticonceptie of onthouding) te gebruiken tijdens de proefperiode tot en met de laatste dosis ten minste zes maanden. Mannelijke patiënten of hun partners moeten chirurgisch steriel zijn of ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken terwijl ze een proefbehandeling krijgen en gedurende drie maanden daarna. Acceptabele methoden voor anticonceptieverbruik door mannen of vrouwen zijn gedetailleerd in sectie 15.3.
  • Mogelijkheid om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
  • Mogelijkheid om tabletten of capsules in te slikken
  • Patiënten met hersenmetastase die zijn behandeld met definitieve chirurgie of bestraling en dat ze 3 maanden klinisch stabiel zijn geweest, komen in aanmerking.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die niet zijn hersteld van klinisch significante bijwerkingen van eerdere therapie naar ≤ NCI CTCAE V5 Grade 1, behalve alopecia en stabiele neuropathie, die moeten zijn opgelost tot ≤ graad 2 of basislijn.
• Patiënten die andere onderzoeksmiddelen ontvangen.
• Alleen fase II: ontvangst van eerdere behandeling met een selectieve CDK4 -remmer of MEK -remmer

• Ongecontroleerde intercurrent -ziekten inclusief, maar niet beperkt tot, bekende lopende of actieve infectie, inclusief ongecontroleerde HIV, actieve hepatitis B of C, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, niet -gecontroleerde cardiale aritmieën, psychiatrische ziekten/sociale situaties die compliantie zijn, klinisch significante interstite interstitatie of actieve interstitatie, of actief infectie die systemische therapie vereist.

  • Patiënten met een CD4+ -telling van> 300 en een niet -detecteerbare virale belasting die momenteel op HAART zijn, komen in aanmerking voor inclusie.
  • Patiënten met NYHA Klasse III of IV congestief hartfalen binnen 6 maanden na de studiebehandeling zullen worden uitgesloten.
  • Patiënten met een geschiedenis van klinisch significante hartziekte (New York Heart Association Class III of IV), myocardinfarct, ernstige/onstabiele angina, coronaire/perifere slagader bypass -transplantaat, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair ongeval, klinisch significante transient ischemische aanval, symptomatisch pulmiskeringssynchronisatie, of langlange synchronisatie, of langlange synchronisatie. uitgesloten.
• Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven.
• Langdurige QTCF> 470ms bij screening, ongeacht seks.
• Huidige chronische nierziekte Stadium> 3 of creatinine-klaring <60 ml/min (berekend door Cockcroft-Gault-methode)
• Huidige of geschiedenis van interstitiële longziekte
• Geschiedenis of huidig ​​bewijs van glaucoom of klinisch significante afwijkingen op het oogheelkundige examen, inclusief maar niet beperkt tot cataract die het vermogen beperkt om het netvlies of enige oftalmologische bevinding te onderzoeken die een significante risicofactor kan zijn voor RVO, retinopathie of neovasculaire maculaire degeneratie.
• Gelijktijdige neuromusculaire aandoening die wordt geassocieerd met het potentieel van verhoogde CPK (bijvoorbeeld inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofe laterale sclerose, spinale spieratrofie).
• Stralingstherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de studie Dag 1
• Grote chirurgie, anders dan diagnostische chirurgie, binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1, zonder volledig herstel.
• Patiënt ontvangt systemische (orale of IV/SC) of oculaire glucocorticoïde therapie (met uitzondering van deelnemers met endocriene tekortkomingen die mogen ontvangen fysiologische of stressdoses van steroïden, indien nodig), binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling

• Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct of een component in zijn formulering.

  o Dit omvat overgevoeligheid voor imidazolen, zoals clotrimazol, ketoconazol, miconazol en anderen in deze medicijnklasse. Onderwerpen met overgevoeligheid voor deze agenten zullen worden uitgesloten van inschrijving.

• Geschiedenis van significante toxiciteit gerelateerd aan eerdere CDK4/6, MEK of ERK -remmer die stopzetting van behandelingen met deze middelen vereist.
• Gelijktijdige, klinisch significante, actieve maligniteiten binnen 12 maanden na het inschrijven van de studie
• Huidig ​​bewijs van een aandoening die het vermogen kan verminderen om orale doseringsvormen in te slikken of de absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen te veranderen.
• Patiënten die gelijktijdig gebruik van medicijnen nodig hebben die CYP3A of UDP-glucuronosyltransferase (UGT) sterk induceren of remmen
• Niet-aanbodbare graad 2 of ≥ graad 3 neuropathie of bewijs van onstabiele neurologische symptomen binnen 4 weken na cyclus 1 dag 1. Niet-teolerbare graad 2 toxiciteiten worden gedefinieerd als die met matige symptomen die het onderwerp niet kan doorstaan ​​voor het uitvoeren van instrumentale activiteiten van het dagelijks leven of die bestaan ​​≥ 7 dagen.