En studie av mirdametinib i kombination med palbociclib hos personer med liposarkom

Inkluderingskriterier:

Fas I bara:

• En diagnos av oåterkallelig, återkommande eller metastatiska DDLP

  • Endast fas II:
• En diagnos av oåterkallelig, återkommande (t.ex. återkommande retroperitoneal) eller metastatiska ddlps

• Valfritt antal tidigare behandlingslinjer

  • Mätbar sjukdom och bevis på progression av sjukdom enligt definitionen av RECIST 1.1 (inklusive nyligen diagnostiserad sjukdom, nya sjukdomsplatser hos en patient som tidigare var NED, eller en 20% tillväxt av befintliga skador inom 6 månader efter registrering)
  • Ålder ≥ 18 år
  • ECOG -prestationsstatus ≤ 2
  • Tillräcklig organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan (ULN indikerar institutionell övre gräns för normal):
• Absolut neutrofilantal ≥ 1,5 x 109/l
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
• Blodplättar ≥ 100 x 109/l
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x uln eller direkt bilirubin ≤ uln för personer med totala bilirubinnivåer> 1,5 uln, utom patienter med Gilberts sjukdom (≤3x uln)
• Ast (sgot) /alt (sgpt) ≤ 1,5 x institutionell uln

• Kreatinin clearance ≥ 60 ml/min (beräknat med Cockcroft-Gault-metoden)

  • Tillräcklig koagulationsfunktion, som bestäms av:
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 × ULN (grad ≤ 1). Om deltagaren får antikoagulantbehandling, är INR> 1,5 × ULN tillåtet men dosen måste vara stabil i minst 2 veckor innan studieperstens start.

• PTT ≤ 1,5 × ULN.

  • Tillräcklig hjärtfunktion, som bestäms av:
• Systoliskt blodtryck <160 mmHg och diastoliskt blodtryck <100 mmHg (grad ≤ 2).
• LVEF ≥ 50% av Muga eller Echo.

• Inga kliniskt signifikanta EKG -vågformsavvikelser bedömningar vid screening.

  • Adekvat glykemisk kontroll, som bestäms av:
• Fastande blodglukosnivå <125 mg/dl, eller

• Slumpmässig blodglukosnivå <200 mg/dl.

  • Har normalt serumkalcium- och fosfatnivåer (kalciumnivå kan korrigeras för albuminnivå).
  • Har intraokulärt tryck ≤ 21 mmHg i båda ögonen
  • Kvinnor med barnbärande potential måste gå med på att använda mycket effektiva preventivmetoder (hormonell eller barriärmetod för födelsekontroll eller avhållsamhet) under försöksperioden genom minst sex månader efter den sista dosen. Manliga patienter eller deras partners måste vara kirurgiskt sterila eller gå med på att använda adekvat preventivmedel medan de får försöksbehandling och därefter tre månader. Acceptabla metoder för preventivmedel av män eller kvinnor beskrivs i avsnitt 15.3.
  • Förmåga att förstå och villigheten att underteckna ett skriftligt informerat samtyckedokument.
  • Förmåga att svälja tabletter eller kapslar
  • Patienter med hjärnmetastas som har behandlats med definitiv kirurgi eller strålning och har varit kliniskt stabila i 3 månader är berättigade.

Uteslutningskriterier:

• Patienter som inte har återhämtat sig från kliniskt signifikanta biverkningar av tidigare terapi till ≤ NCI CTCAE V5 Grad 1, utom alopecia och stabil neuropati, som måste ha beslutat till ≤ grad 2 eller baslinje.
• Patienter som får andra undersökningsmedel.
• Endast fas II: Mottagande av tidigare behandling med en selektiv CDK4 -hämmare eller MEK -hämmare

• Okontrollerad interbekommande sjukdom inklusive, men inte begränsad till, känd pågående eller aktiv infektion, inklusive okontrollerad HIV, aktiv hepatit B eller C, symptomatisk kongestiv hjärtsvikt, ostabil angina pectoris, okontrollerad hjärtadmi, psykiatrisk sjukdom/social situationer som skulle begränsa överensstämmelse med studier, kliniskt signifikant interstieringsintervall. pneumonit eller aktiv infektion som kräver systemisk terapi.

  • Patienter med ett CD4+ -antal på> 300 och en oupptäckbar viral belastning som för närvarande är på HAART är berättigade till inkludering.
  • Patienter med NYHA klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt inom 6 månader efter studiebehandling kommer att uteslutas.
  • Patients with history of clinically significant cardiac disease (New York Heart Association Class III or IV), myocardial infarction, severe/unstable angina, coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart failure, cerebrovascular accident, clinically significant transient ischemic attack, symptomatic pulmonary embolism, unexplained syncope, or long QT syndrome within 6 months before the start of study treatment will be utesluten.
• Gravida kvinnor och kvinnor som ammar.
• Långvarig Qtcf> 470ms vid screening, oavsett sex.
• Nuvarande kronisk njursjukdomsstadium> 3 eller kreatinin clearance <60 ml/min (beräknat med Cockcroft-Gault-metoden)
• Aktuell eller historia av interstitiell lungsjukdom
• Historia eller nuvarande bevis på glaukom eller kliniskt signifikanta avvikelser på oftalmologiska undersökningar, inklusive men inte begränsat till grå starrbegränsande förmågan att undersöka retina eller något oftalmologiskt fynd som kan vara en betydande riskfaktor för RVO, retinopati eller neovaskulär makululardegeneration.
• Samtidig neuromuskulär störning som är förknippad med potentialen för förhöjd CPK (t.ex. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrof lateral skleros, spinal muskelatrofi).
• Strålterapi inom två veckor före studiedag 1
• Större kirurgi, annat än diagnostisk kirurgi, inom två veckor före cykel 1 dag 1, utan fullständig återhämtning.
• Patienten tar emot systemisk (oral eller IV/SC) eller okulär glukokortikoidterapi (med undantag för deltagare med endokrina brister som får ta emot fysiologiska eller stressdoser av steroider, om det behövs) inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen

• Känd tidigare svår överkänslighet för undersökningsprodukten eller någon komponent i dess formulering.

  o Detta inkluderar överkänslighet för imidazoler, såsom clotrimazol, ketokonazol, mikonazol och andra i denna läkemedelsklass. Ämnen med överkänslighet mot dessa medel kommer att uteslutas från registrering.

• Historik med betydande toxicitet relaterad till tidigare CDK4/6, MEK eller ERK -hämmare som kräver avbrott av behandlingar med dessa medel.
• Samtidig, kliniskt signifikant, aktiva maligniteter inom 12 månaders studieregistrering
• Nuvarande bevis på en störning som kan minska förmågan att svälja orala doseringsformer eller förändra absorption av oralt administrerade läkemedel.
• Patienter som kräver samtidig användning av mediciner som starkt inducerar eller hämmar CYP3A eller UDP-glukuronosyltransferas (UGT)
• Icke-otalig grad 2 eller ≥ grad 3 neuropati eller bevis på instabila neurologiska symtom inom fyra veckor efter cykel 1 dag 1. Icke-otaliga grad 2-toxiciteter definieras som de med måttliga symtom som ämnet inte kan uthärda för att genomföra instrumentella aktiviteter i dagliga liv eller som kvarstår ≥ 7 dagar.