Une étude de Mirdametinib en combinaison avec le palbociclib chez les personnes atteintes de liposarcome

Critères d'inclusion:

Phase I seulement:

• Un diagnostic de DDLP non résécables, récurrents ou métastatiques

  • Phase II uniquement:
• Un diagnostic de récurrent non résécable (par ex. rétropéritonéal récurrent) ou DDLP métastatiques

• Un certain nombre de lignes de thérapie antérieures

  • Maladie mesurable et preuves de la progression de la maladie telle que définie par RECIST 1.1 (y compris la maladie nouvellement diagnostiquée, les nouveaux sites de maladie chez un patient qui était auparavant NED, ou une croissance de 20% des lésions existantes dans les 6 mois suivant l'enregistrement)
  • Âge ≥ 18 ans
  • Statut de performance ECOG ≤ 2
  • La fonction d'organe et de moelle adéquate tel que défini ci-dessous (ULN indique la limite supérieure institutionnelle de la normale):
• Nombre de neutrophiles absolus ≥ 1,5 x 109 / L
• Hémoglobine ≥ 9,0 g / dl
• Plaquettes ≥ 100 x 109 / L
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x uln ou bilirubine directe ≤ uln pour les sujets avec des niveaux totaux de bilirubine> 1,5 uln, à l'exception des patients atteints de la maladie de Gilbert (≤3x uln)
• AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 1,5 x Uln institutionnel

• Créatinine Claiance ≥ 60 ml / min (calculée par la méthode Cockcroft-Gault)

  • Fonction de coagulation adéquate, tel que déterminé par:
• Ratio normalisé international (INR) ≤ 1,5 × ULN (grade ≤ 1). Si le participant reçoit un traitement anticoagulant, l'INR> 1,5 × ULN est autorisé mais la dose doit être stable pendant au moins 2 semaines avant le début des traitements de l'étude.

• PTT ≤ 1,5 × uln.

  • Fonction cardiaque adéquate, tel que déterminé par:
• Pression artérielle systolique <160 mmHg et pression artérielle diastolique <100 mmHg (grade ≤ 2).
• LEVE ≥ 50% par Muga ou Echo.

• Aucune évaluation des anomalies de la forme d'onde ECG cliniquement significative au dépistage.

  • Contrôle glycémique adéquat, tel que déterminé par:
• Glucose à jeun au niveau de la glycémie <125 mg / dl, ou

• Glucose sanguin aléatoire <200 mg / dL.

  • Ont des taux de calcium sérique et de phosphate normaux (le taux de calcium peut être corrigé pour le niveau d'albumine).
  • Ont une pression intraoculaire ≤ 21 mmHg dans les deux yeux
  • Les femmes de potentiel de procréation doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives très efficaces (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ou d'abstinence) pendant la période d'essai à au moins six mois après la dernière dose. Les patients masculins ou leurs partenaires doivent être chirurgicalement stériles ou accepter d'utiliser une contraception adéquate tout en recevant un traitement d'essai et pendant trois mois par la suite. Les méthodes acceptables d'utilisation des contraceptifs par les hommes ou les femmes sont détaillées dans la section 15.3.
  • Capacité à comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.
  • Capacité à avaler des comprimés ou des capsules
  • Les patients atteints de métastases cérébrales qui ont été traités par chirurgie ou rayonnement définitif et qui ont été cliniquement stables pendant 3 mois sont éligibles.

Critères d'exclusion:

• Les patients qui ne se sont pas remis des événements indésirables cliniquement significatifs de la thérapie antérieure à ≤ NCI CTCAE V5 grade 1, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie stable, qui doit avoir résolu à ≤ grade 2 ou à la base.
• Patients recevant tout autre agent d'enquête.
• Phase II uniquement: réception d'un traitement antérieur avec un inhibiteur sélectif de CDK4 ou un inhibiteur de MEK

• Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, known ongoing or active infection, including uncontrolled HIV, active hepatitis B or C, symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, uncontrolled cardiac arrhythmias, psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements, clinically significant interstitial lung disease or active noninfectious pneumonitis, or active infection nécessitant une thérapie systémique.

  • Les patients avec un nombre de CD4 +> 300 et une charge virale indétectable qui sont actuellement sur HAART sont éligibles à l'inclusion.
  • Les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive de NYHA classe III ou IV dans les 6 mois suivant le traitement de l'étude seront exclus.
  • Patients ayant des antécédents de maladie cardiaque cliniquement significative (New York Heart Association Classe III ou IV), infarctus du myocarde, greffon sévère / instable, insuffisance cardiaque congestive coronarienne / périphérique, attaque ischémique transitoire cliniquement significative, Sydrome symptomatique, effectif de syndrome de Syndrome, de temps à l'étude, à l'étude de la volonté de syndrome, à un traitement de synthèse inattendu, à l'orche être exclu.
• Les femmes enceintes et les femmes qui allaitent.
• QTCF prolongé> 470 ms au dépistage, quel que soit le sexe.
• Étape actuelle de la maladie rénale chronique> 3 ou clairance de la créatinine <60 ml / min (calculé par la méthode Cockcroft-Gault)
• Actuel ou antécédents de maladie pulmonaire interstitielle
• Des antécédents ou des preuves actuelles de glaucome ou d'anomalies cliniquement significatives à l'examen ophtalmologique, y compris, mais sans s'y limiter, la cataracte limitant la capacité d'examiner la rétine ou toute conclusion ophtalmologique qui pourrait être un facteur de risque significatif de RVO, de rétinopathie ou de dégénérescence maculaire néovasculaire.
• Trouble neuromusculaire simultané qui est associé au potentiel de CPK élevé (par exemple, des myopathies inflammatoires, une dystrophie musculaire, une sclérose latérale amyotrophique, une atrophie musculaire vertébrale).
• Radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour de l'étude 1
• Chirurgie majeure, autre que la chirurgie diagnostique, dans les 2 semaines précédant le cycle 1 jour 1, sans récupération complète.
• Le patient reçoit un traitement systémique (oral ou IV / SC) ou glucocorticoïde oculaire (à l'exception des participants présentant des carences endocriniennes qui sont autorisées à recevoir des doses physiologiques ou de stress de stéroïdes, si nécessaire) dans les 14 jours précédant la première dose de traitement à l'étude

• Hypersensibilité sévère antérieure connue au produit d'enquête ou à tout composant dans sa formulation.

  o Cela inclut l'hypersensibilité aux imidazoles, tels que le clorimazole, le kétoconazole, le miconazole et d'autres dans cette classe de médicaments. Les sujets souffrant d'hypersensibilité à ces agents seront exclus de l'inscription.

• Antécédents d'une toxicité significative liée à l'inhibiteur antérieur de CDK4 / 6, MEK ou ERK nécessitant l'arrêt des traitements avec ces agents.
• Tumeurs malignes actives simultanées et cliniquement significatives dans les 12 mois suivant l'inscription à l'étude
• Preuve actuelle d'un trouble qui pourrait réduire la capacité d'avaler des formes posologiques orales ou de modifier l'absorption des médicaments administrés par voie orale.
• Les patients qui ont besoin d'une utilisation concomitante de médicaments qui induisent ou inhibent fortement le CYP3A ou l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT)
• Neuropathie non tolérable de grade 2 ou ≥ Grade 3 ou de preuves de symptômes neurologiques non instables dans les 4 semaines suivant le cycle 1 jour 1. Les toxicités non tolérables de grade 2 sont définies comme celles présentant des symptômes modérés que le sujet n'est pas en mesure de supporter pour la conduite des activités instrumentales de la vie quotidienne ou qui persistent ≥ 7 jours.