En studie av Mirdametinib i kombinasjon med palbociclib hos personer med liposarkom

Inkluderingskriterier:

Bare fas I:

• En diagnose av ubehagelig, tilbakevendende eller metastatiske DDLP -er

  • Bare fase II:
• En diagnose av uhyggelig, tilbakevendende (f.eks. tilbakevendende retroperitoneal) eller metastatiske DDLP -er

• Ethvert antall tidligere terapilinjer

  • Målbar sykdom og bevis på progresjon av sykdom som definert av RECIST 1.1 (inkludert nylig diagnostisert sykdom, nye sykdomssteder hos en pasient som tidligere var NED, eller en 20% vekst av eksisterende lesjoner innen 6 måneder etter registrering)
  • Alder ≥ 18 år
  • ECOG ytelsesstatus ≤ 2
  • Tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor (ULN indikerer institusjonell øvre normalgrense):
• Absolutt neutrofiltelling ≥ 1,5 x 109/l
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
• Blodplater ≥ 100 x 109/l
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN eller direkte bilirubin ≤ ULN for personer med totale bilirubinnivåer> 1,5 ULN, bortsett fra pasienter med Gilberts sykdom (≤3x ULN)
• AST (SGOT) /ALT (SGPT) ≤ 1,5 x Institusjonell ULN

• Kreatininklarering ≥ 60 ml/min (beregnet med Cockcroft-Gault-metoden)

  • Tilstrekkelig koagulasjonsfunksjon, som bestemt av:
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 × ULN (klasse ≤ 1). Hvis deltakeren mottar antikoagulasjonsbehandling, er INR> 1,5 × ULN tillatt, men dosen må være stabil i minst 2 uker før studiebehandlingene.

• PTT ≤ 1,5 × ULN.

  • Tilstrekkelig hjertefunksjon, som bestemt av:
• Systolisk blodtrykk <160 mmHg og diastolisk blodtrykk <100 mmHg (klasse ≤ 2).
• LVEF ≥ 50% av MUGA eller ECHO.

• Ingen klinisk signifikante EKG -bølgeformavviksvurderinger ved screening.

  • Tilstrekkelig glykemisk kontroll, som bestemt av:
• Fastende blodsukkernivå <125 mg/dL, eller

• Tilfeldig blodsukkernivå <200 mg/dl.

  • Har normalt serumkalsium- og fosfatnivå (kalsiumnivå kan korrigeres for albuminnivå).
  • Har intraokulært trykk ≤ 21 mmHg i begge øyne
  • Kvinner med barnebærende potensial må gå med på å bruke svært effektive prevensjonsmetoder (hormonell eller barriere metode for prevensjon eller avholdenhet) i løpet av prøveperioden til minst seks måneder etter den siste dosen. Mannlige pasienter eller deres partnere må være kirurgisk sterile eller samtykker i å bruke tilstrekkelig prevensjon mens de får prøvebehandling og i tre måneder etterpå. Akseptable metoder for prevensjonsbruk av menn eller kvinner er detaljert i avsnitt 15.3.
  • Evne til å forstå og viljen til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
  • Evne til å svelge tabletter eller kapsler
  • Pasienter med hjernemetastase som har blitt behandlet med definitiv kirurgi eller stråling, og har vært klinisk stabile i 3 måneder er kvalifisert.

Eksklusjonskriterier:

• Pasienter som ikke har kommet seg etter klinisk signifikante bivirkninger i tidligere terapi til ≤ NCI CTCAE V5 grad 1, bortsett fra alopecia og stabil nevropati, som må ha bestemt seg til ≤ grad 2 eller baseline.
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.
• Bare fase II: Mottak av tidligere behandling med en selektiv CDK4 -hemmer eller MEK -hemmer

• Ukontrollert mellomstrømssykdom inkludert, men ikke begrenset til, kjent pågående eller aktiv infeksjon, inkludert ukontrollert HIV, aktiv hepatitt B eller C, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, ukontrollert hjertearytmier, psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense studier av studier med studier på studier av studier på studier av studier på studier av studier med studier av studier med studier av studier. pneumonitt, eller aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.

  • Pasienter med en CD4+ -telling på> 300 og en uoppdagelig viral belastning som for tiden er på HAART er kvalifisert for inkludering.
  • Pasienter med NYHA klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt innen 6 måneder etter studiebehandling vil bli ekskludert.
  • Pasienter med historie med klinisk signifikant hjertesykdom (New York Heart Association klasse III eller IV), hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, koronar/perifer arterie bypass -transplantat, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, cerebrovaskulær ulykke, vil være klinisk signifikant forbigående iskemisk angrep, symptomtlulmere eller uklarlig behandling, er klinisk signifikant forbigående ischemisk angrep, symptomtlmonisk veiledning, ekskludert.
• Gravide kvinner og kvinner som ammer.
• Langvarig QTCF> 470ms ved screening, uavhengig av sex.
• Gjeldende kronisk nyresykdomstrinn> 3 eller kreatininclearance <60 ml/min (beregnet med Cockcroft-Gault-metoden)
• Nåværende eller historie med interstitiell lungesykdom
• Historie eller aktuelle bevis på glaukom eller klinisk signifikante avvik på den oftalmologiske undersøkelsen, inkludert, men ikke begrenset til grå stær som begrenser evnen til å undersøke netthinnen eller ethvert oftalmologisk funn som kan være en betydelig risikofaktor for RVO, retinopati eller neovaskulær makulær degenerasjon.
• Samtidig nevromuskulær lidelse som er assosiert med potensialet til forhøyet CPK (f.eks. Inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, ryggmargsmuskulær atrofi).
• Strålebehandling innen 2 uker før studiet dag 1
• Større kirurgi, annet enn diagnostisk kirurgi, innen 2 uker før syklus 1 dag 1, uten fullstendig utvinning.
• Pasienten får systemisk (oral eller IV/SC) eller okulær glukokortikoidbehandling (med unntak av deltakere med endokrine mangler som har lov til å få fysiologiske eller stressdoser av steroider, om nødvendig) innen 14 dager før første dose av studiebehandling

• Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet for undersøkelsesprodukt eller noen komponent i formuleringen.

  o Dette inkluderer overfølsomhet for imidazoler, for eksempel clotrimazol, ketokonazol, mikonazol og andre i denne medikamentklassen. Personer med overfølsomhet for disse midlene vil bli ekskludert fra påmelding.

• Historie med betydelig toksisitet relatert til tidligere CDK4/6, MEK eller ERK -hemmer som krever seponering av behandlinger med disse midlene.
• Samtidig, klinisk signifikante, aktive maligniteter innen 12 måneder etter påmelding
• Nåværende bevis på en lidelse som kan redusere evnen til å svelge orale doseringsformer eller endre absorpsjon av oralt administrerte medisiner.
• Pasienter som trenger samtidig bruk av medisiner som sterkt induserer eller hemmer CYP3A eller UDP-glukuronosyltransferase (UGT)
• Ikke-tolerabel grad 2 eller ≥ neuropati eller bevis på ustabile nevrologiske symptomer i løpet av 4 uker etter syklus 1 dag 1.. Ikke-tolerable toksisiteter i grad 2 er definert som de med moderate symptomer som motivet ikke er i stand til å tåle for gjennomføring av instrumentelle aktiviteter i dagliglivet eller som vedvarer ≥ 7 dager.