En undersøgelse af mirdametinib i kombination med palbociclib hos mennesker med liposarkom

Inkluderingskriterier:

Kun fase I:

• En diagnose af uanvendelig, tilbagevendende eller metastatiske DDLP'er

  • Kun fase II:
• En diagnose af uanvendelig, tilbagevendende (f.eks. tilbagevendende retroperitoneal) eller metastatiske DDLP'er

• Ethvert antal tidligere terapilinjer

  • Målbar sygdom og bevis for progression af sygdomme som defineret af RECIST 1.1 (inklusive nyligt diagnosticeret sygdom, nye sygdomssteder hos en patient, der tidligere var NED, eller en 20% vækst af eksisterende læsioner inden for 6 måneder efter registrering)
  • Alder ≥ 18 år
  • ECOG Performance Status ≤ 2
  • Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor (ULN angiver den institutionelle øvre grænse for normal):
• Absolut neutrofil tælling ≥ 1,5 x 109/l
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
• Blodplader ≥ 100 x 109/l
• Total bilirubin ≤ 1,5 x Uln eller direkte bilirubin ≤ ULN for forsøgspersoner med samlede bilirubinniveauer> 1,5 uln, undtagen patienter med Gilberts sygdom (≤3x uln)
• AST (SGOT) /ALT (SGPT) ≤ 1,5 x Institutional ULN

• Kreatinin clearance ≥ 60 ml/min (beregnet ved Cockcroft-Gault-metode)

  • Tilstrækkelig koagulationsfunktion, som bestemt af:
• International normaliseret forhold (INR) ≤ 1,5 × ULN (grad ≤ 1). Hvis deltageren får antikoagulantbehandling, er INR> 1,5 × ULN tilladt, men dosis skal være stabil i mindst 2 uger før start af undersøgelsesbehandlingerne.

• PTT ≤ 1,5 × Uln.

  • Tilstrækkelig hjertefunktion, som bestemt af:
• Systolisk blodtryk <160 mmHg og diastolisk blodtryk <100 mmHg (grad ≤ 2).
• LVEF ≥ 50% af Muga eller Echo.

• Ingen klinisk signifikante EKG -bølgeform abnormalitetsvurderinger ved screening.

  • Tilstrækkelig glykæmisk kontrol, som bestemt af:
• Fastende blodsukkerniveau <125 mg/dl eller

• Tilfældigt blodsukkerniveau <200 mg/dL.

  • Har normalt serumkalcium- og fosfatniveauer (calciumniveau kan korrigeres for albuminniveau).
  • Har intraokulært tryk ≤ 21 mmHg i begge øjne
  • Kvinder af børnebærende potentiale skal være enige om at bruge meget effektive præventionsmetoder (hormonel eller barriere metode til fødselsbekæmpelse eller afholdenhed) i prøveperioden gennem mindst seks måneder efter den sidste dosis. Mandlige patienter eller deres partnere skal være kirurgisk sterile eller blive enige om at bruge tilstrækkelig prævention, mens de modtager forsøgsbehandling og i tre måneder derefter. Acceptable metoder til prævention af mænd eller kvinder er detaljeret i afsnit 15.3.
  • Evne til at forstå og viljen til at underskrive et skriftligt informeret samtykke -dokument.
  • Evne til at sluge tabletter eller kapsler
  • Patienter med hjernemetastase, der er blevet behandlet med en definitiv kirurgi eller stråling, og har været klinisk stabile i 3 måneder, er berettigede.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der ikke er kommet sig efter klinisk signifikante bivirkninger med forudgående terapi til ≤ NCI CTCAE V5 grad 1, undtagen alopecia og stabil neuropati, som må have besluttet at ≤ grad 2 eller baseline.
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesagenter.
• Kun fase II: Modtagelse af forudgående behandling med en selektiv CDK4 -hæmmer eller MEK -hæmmer

• Ukontrolleret samlere sygdom inklusive, men ikke begrænset til, kendt igangværende eller aktiv infektion, herunder ukontrolleret HIV, aktiv hepatitis B eller C, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabile angina pectoris, ukontrolleret hjertearytisk sygdom, psykiatriske sygdom pneumonitis eller aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.

  • Patienter med en CD4+ -tælling på> 300 og en uopdagelig viral belastning, der i øjeblikket er på HAART, er berettigede til optagelse.
  • Patienter med NYHA klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt inden for 6 måneder efter undersøgelsesbehandlingen vil blive udelukket.
  • Patienter med historie med klinisk signifikant hjertesygdom (New York Heart Association Class III eller IV), myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, koronar/perifert arterie bypass -transplantat, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, cerebrovaskulær ulykke, klinisk signifikante forbigående iskæmiske angreb, symptomatisk pulmonal embolisme, uforklarlig syncop udelukket.
• Gravide kvinder og kvinder, der ammer.
• Langvarig QTCF> 470ms ved screening, uanset sex.
• Aktuel kronisk nyresygdom fase> 3 eller kreatinin clearance <60 ml/min (beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden)
• Nuværende eller historie med interstitiel lungesygdom
• Historie eller aktuelle bevis for glaukom eller klinisk signifikante abnormiteter på den oftalmologiske undersøgelse, herunder men ikke begrænset til grå stær, der begrænser evnen til at undersøge nethinden eller enhver oftalmologisk konstatering, der kan være en betydelig risikofaktor for RVO, retinopati eller neovaskulær makulær degeneration.
• Samtidig neuromuskulær lidelse, der er forbundet med potentialet ved forhøjet CPK (f.eks. Inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi).
• Strålebehandling inden for 2 uger før studiedag 1
• Større kirurgi, bortset fra diagnostisk kirurgi, inden for 2 uger før cyklus 1 dag 1, uden fuldstændig bedring.
• Patienten modtager systemisk (oral eller IV/SC) eller okulær glukokortikoidbehandling (med undtagelse af deltagere med endokrine mangler, der har lov til at modtage fysiologiske eller stressdoser af steroider, hvis det er nødvendigt) inden for 14 dage før den første dosis af studiebehandling

• Kendt forudgående alvorlig overfølsomhed over for undersøgelsesprodukt eller enhver komponent i dens formulering.

  o Dette inkluderer overfølsomhed over for imidazoler, såsom clotrimazol, ketoconazol, miconazol og andre i denne lægemiddelklasse. Personer med overfølsomhed over for disse agenter vil blive udelukket fra tilmelding.

• Historie om betydelig toksicitet relateret til tidligere CDK4/6, MEK eller ERK -hæmmer, der kræver seponering af behandlinger med disse midler.
• Samtidig, klinisk signifikante, aktive maligniteter inden for 12 måneder efter tilmeldingen
• Nuværende bevis for en lidelse, der kan reducere evnen til at sluge orale doseringsformer eller ændre absorption af oralt administrerede lægemidler.
• Patienter, der har brug for samtidig brug af medicin, der stærkt inducerer eller hæmmer CYP3A eller UDP-glucuronosyltransferase (UGT)
• Ikke-tolerbar grad 2 eller ≥ grad 3 neuropati eller bevis for ustabile neurologiske symptomer inden for 4 uger efter cyklus 1 dag 1. ikke-tolerable klasse 2-toksiciteter er defineret som dem med moderate symptomer, som emnet ikke er i stand til at udholde for udførelsen af ​​instrumentel aktiviteter i dagligdagen eller der fortsætter ≥ 7 dage.