Studie mirdametinibu v kombinaci s Palbociclibem u lidí s liposarkomem

Kritéria pro zařazení:

Pouze fáze I:

• Diagnóza neresekovatelných, opakujících se nebo metastatických DDLPS

  • Pouze fáze II:
• Diagnóza neresekovatelných, opakujících se (např. opakující se retroperitoneální) nebo metastatické DDLPS

• Libovolný počet předchozích linií terapie

  • Měřitelné onemocnění a důkazy o progresi onemocnění definované RECIST 1.1 (včetně nově diagnostikovaného onemocnění, nových onemocnění u pacienta, který byl dříve NED, nebo 20% růst stávajících lézí do 6 měsíců od registrace)
  • Věk ≥ 18 let
  • Stav výkonu ECOG ≤ 2
  • Přiměřená funkce orgánů a dřeně, jak je definována níže (ULN označuje institucionální horní hranici normálu):
• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
• Destičky ≥ 100 x 109/l
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN nebo přímý bilirubin ≤ Uln pro subjekty s celkovým hladinami bilirubinu> 1,5 ULN, s výjimkou pacientů s Gilbertovou chorobou (≤ 3x ULN)
• AST (SGOT) /ALT (SGPT) ≤ 1,5 x Institucionální ULN

• Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (vypočteno metodou Cockcroft-Gault)

  • Přiměřená funkce koagulace, jak je stanovena:
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN (stupeň ≤ 1). Pokud účastník dostává antikoagulační terapii, je povolen INR> 1,5 × ULN, ale dávka musí být stabilní po dobu nejméně 2 týdnů před zahájením studijní léčby.

• PTT ≤ 1,5 × Uln.

  • Přiměřená srdeční funkce, jak je stanoveno:
• Systolický krevní tlak <160 mmHg a diastolický krevní tlak <100 mmHg (stupeň ≤ 2).
• Lvef ≥ 50% od Muga nebo Echo.

• Žádné klinicky významné hodnocení abnormalit vlny EKG při screeningu.

  • Přiměřená kontrola glykémie, jak je stanoveno:
• Hladina glukózy v krvi nalačno <125 mg/dl, nebo

• Hladina glukózy v krvi <200 mg/dl.

  • Mají normální hladinu vápníku a fosfátu v séru (hladina vápníku může být korigována na hladinu albuminu).
  • Mít nitrooční tlak ≤ 21 mmHg v obou očích
  • Ženy potenciálu nesoucího dítěte musí souhlasit s použitím vysoce účinných antikoncepčních metod (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce nebo abstinence) během zkušebního období nejméně šest měsíců po poslední dávce. Pacienti s mužmi nebo jejich partneři musí být chirurgicky sterilní nebo souhlasí s použitím přiměřené antikoncepce při podávání zkušební léčby a poté po dobu tří měsíců. Přijatelné metody antikoncepčního užívání muži nebo ženami jsou podrobně popsány v části 15.3.
  • Schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný dokument souhlasu.
  • Schopnost spolknout tablety nebo kapsle
  • Pacienti s mozkovými metastázami, kteří byli léčeni definitivní chirurgický zákrok nebo záření, a byli klinicky stabilní po dobu 3 měsíců, jsou způsobilí.

Kritéria pro vyloučení:

• Pacienti, kteří se nezotavili z klinicky významných nežádoucích účinků předchozí terapie na ≤ nci CTCAE V5 stupeň 1, s výjimkou alopecie a stabilní neuropatie, která musela vyřešit ≤ stupeň 2 nebo východisko.
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli jiné vyšetřovací látky.
• Pouze fáze II: Přijetí předchozí léčby selektivním inhibitorem CDK4 nebo inhibitorem MEK

• Nekontrolovaná interkuntní onemocnění včetně, ale bez omezení na známou probíhající nebo aktivní infekci, včetně nekontrolované HIV, aktivní hepatitidy B nebo C, symptomatického koopestivního srdečního selhání, nestabilního anginy pectoris, nekontrolovaných srdečních arytmií, psychiatrické nemoci/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků na studium nebo aktivní nesitivně neimonovou plížitou, a aktivní neimonovou plínicí a neimonovou plížitou, a aktivní neimonující arytmií, a aktivní neimonující arytmií, a aktivní nefunkční arytmií, agresivním arhytmií. nebo aktivní infekce vyžadující systémovou terapii.

  • Pacienti s počtem CD4+> 300 a nedetekovatelnou virovou zátěží, kteří jsou v současné době na HAART, jsou způsobilí pro zařazení.
  • Vyloučeni budou pacienti s městnavým srdečním selháním NYHA III nebo IV do 6 měsíců od studijní léčby.
  • Pacienti s anamnézou klinicky významného srdečního onemocnění (New York Heart Association Association třída III nebo IV), infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina, koronární/periferní tepna bypass štěp, symptomatický kongestivní srdeční selhání, cerebrovaskulární nehodou, klinicky významný přechodný ischemický útok, před 6 měsíci, v průběhu 6 měsíců. vyloučen.
• Těhotné ženy a ženy, které kojí.
• Prodloužený QTCF> 470 ms při screeningu, bez ohledu na sex.
• Současná fáze chronického onemocnění ledvin> 3 nebo kreatininová clearance <60 ml/min (vypočteno metodou Cockcroft-Gault)
• Současná nebo historie intersticiálního plicního onemocnění
• Historie nebo současný důkaz glaukomu nebo klinicky významných abnormalit na oftalmologické zkoušce, včetně, ale nejen omezujícím schopnost zkoumat sítnici nebo jakýkoli oftalmologický nález, který by mohl být významným rizikovým faktorem pro RVO, retinopatii nebo neovaskulární makulární degeneraci.
• Souběžná neuromuskulární porucha, která je spojena s potenciálem zvýšené CPK (např. Zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofní laterální skleróza, míšní svalová atrofie).
• Radiační terapie do 2 týdnů před 1. dnem
• Hlavní chirurgie, jiná než diagnostická chirurgie, do 2 týdnů před cyklem 1 den 1, bez úplného zotavení.
• Pacient přijímá systémovou (orální nebo IV/SC) nebo oční glukokortikoidní terapii (s výjimkou účastníků s endokrinními nedostatky, kteří mohou v případě potřeby dostávat fyziologické nebo stresové dávky steroidů) do 14 dnů před první dávkou studijní léčby)

• Známá předchozí těžká přecitlivělost vůči vyšetřovacímu produktu nebo jakékoli složce jeho formulace.

  O to zahrnuje přecitlivělost na imidazoly, jako je clotrimazol, ketokonazol, miconazol a další v této třídě léků. Subjekty s přecitlivělostí na tyto agenty budou vyloučeny z zápisu.

• Historie významné toxicity související s předchozím inhibitorem CDK4/6, MEK nebo ERK vyžadujících přerušení léčby těmito činidly.
• Souběžné, klinicky významné, aktivní malignity do 12 měsíců od zápisu do studie
• Současný důkaz poruchy, která by mohla snížit schopnost spolknout perorální formy dávkování nebo změnit absorpci orálně podávaných léčiv.
• Pacienti, kteří vyžadují souběžné užívání léků, které silně vyvolávají nebo inhibují CYP3A nebo UDP-glukuronosyltransferázu (UGT)
• Neuropatie třídy 3 nebo ≥ ≥ ≥ ≥ ≥ ≥ ≥ ≥ Léka 3 nebo důkaz nestabilních neurologických symptomů do 4 týdnů od 1 dne 1. Neolerovatelná toxicita stupně 2 jsou definovány jako ty s mírnými příznaky, že subjekt není schopen provádět provádění instrumentální činnosti každodenního života nebo který přetrvává ≥ 7 dnů.