Un estudio de Mirdametinib en combinación con Palbociclib en personas con liposarcoma

Criterios de inclusión:

Fase I solo:

• Un diagnóstico de DDLP no resecables, recurrentes o metastásicos

  • Solo fase II:
• Un diagnóstico de irresecible, recurrente (p. Ej. retroperitoneal recurrente) o DDLP metastásicos

• Cualquier cantidad de líneas anteriores de terapia

  • Enfermedad medible y evidencia de progresión de la enfermedad según lo definido por RECST 1.1 (incluida la enfermedad recién diagnosticada, nuevos sitios de enfermedades en un paciente que anteriormente fue NED o un crecimiento del 20% de las lesiones existentes dentro de los 6 meses posteriores al registro)
  • Edad ≥ 18 años
  • Estado de rendimiento de ECOG ≤ 2
  • La función adecuada de órgano y médula como se define a continuación (ULN indica el límite superior institucional de lo normal):
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.5 x 109/L
• Hemoglobina ≥ 9.0 g/dl
• Plaquetas ≥ 100 x 109/l
• Bilirrubina total ≤ 1.5 x Uln o bilirrubina directa ≤ Uln para sujetos con niveles totales de bilirrubina> 1.5 Uln, excepto los pacientes con enfermedad de Gilbert (≤3x Uln)
• AST (SGOT) /ALT (SGPT) ≤ 1.5 X Uln institucional

• El espacio libre de creatinina ≥ 60 ml/min (calculado por el método Cockcroft-Gault)

  • Función de coagulación adecuada, según lo determine:
• Relación internacional normalizada (INR) ≤ 1.5 × Uln (grado ≤ 1). Si el participante recibe terapia anticoagulante, se permite el INR> 1.5 × ULN, pero la dosis debe estar estable durante al menos 2 semanas antes del inicio de los tratamientos de estudio.

• PTT ≤ 1.5 × Uln.

  • Función cardíaca adecuada, según lo determinado por:
• Presión arterial sistólica <160 mmHg y presión arterial diastólica <100 mmHg (grado ≤ 2).
• VEF ≥ 50% por muga o eco.

• No hay evaluaciones de anormalidades de forma de onda de ECG clínicamente significativas en la detección.

  • Control glucémico adecuado, según lo determinado por:
• Nivel de glucosa en sangre en ayunas <125 mg/dL, o

• Nivel de glucosa en sangre aleatoria <200 mg/dL.

  • Tener niveles normales de calcio y fosfato (el nivel de calcio puede corregirse para el nivel de albúmina).
  • Tener presión intraocular ≤ 21 mmHg en ambos ojos
  • Las mujeres del potencial de soporte infantil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos (método hormonal o de barrera de control de la natalidad o abstinencia) durante el período de prueba durante al menos seis meses después de la última dosis. Los pacientes masculinos o sus parejas deben ser quirúrgicamente estériles o aceptar usar la anticoncepción adecuada mientras reciben tratamiento de prueba y durante tres meses a partir de entonces. Los métodos aceptables de uso de anticonceptivos por hombres o mujeres se detallan en la Sección 15.3.
  • Capacidad para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
  • Capacidad para tragar tabletas o cápsulas
  • Los pacientes con metástasis cerebral que han sido tratados con cirugía definitiva o radiación, y han sido clínicamente estables durante 3 meses son elegibles.

Criterios de exclusión:

• Los pacientes que no se han recuperado de eventos adversos clínicamente significativos de la terapia previa a ≤ NCI CTCAE V5 Grado 1, excepto la alopecia y la neuropatía estable, que debe haber resuelto ≤ grado 2 o inicio.
• Pacientes que reciben otros agentes de investigación.
• Fase II solamente: Recepción de tratamiento previo con un inhibidor selectivo de CDK4 o inhibidor de MEK

• La enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección continua o activa conocida, que incluye VIH no controlada, hepatitis B o C activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina pectoria inestable, enfermedad cardíaca no controlada, una enfermedad psiquiatría/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento con los requisitos del estudio, la interstituita no esbenosa, la enfermedad pulmonar no esbenal, la enfermedad de las soluciones activas, las placas activas, las situaciones sociales activas, las situaciones sociales activas, las requisitos del estudio, los requisitos de los requisitos de la interstitisidad clínica significativa clínica clínica clínica clínica clínica, clínicamente, no es la enfermedad pulmonar pulmonar pulmonar pulmonar, no es nínicos, la pleuminidad activa, la pleuminfectura activa. o infección activa que requiere terapia sistémica.

  • Los pacientes con un recuento CD4+ de> 300 y una carga viral indetectable que actualmente están en TARGA son elegibles para su inclusión.
  • Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de NYHA dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento del estudio serán excluidos.
  • Los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca clínicamente significativa (Asociación de Corazón de Nueva York III o IV), infarto de miocardio, angina severa/inestable, injerto de derivación de la arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular, clínicamente significativo transitorio isquemático, el comienzo del estudio, la embolia pulmonar sintomática, no será el sincopio sin explicaciones, o el síndrome de los síndrome de los 6 meses. excluido.
• Mujeres embarazadas y mujeres que están amamantando.
• QTCF prolongado> 470 ms en la detección, independientemente del sexo.
• Etapa actual de enfermedad renal crónica> 3 o aclaramiento de creatinina <60 ml/min (calculado por el método Cockcroft-Gault)
• Actual o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial
• Historia o evidencia actual de glaucoma o anormalidades clínicamente significativas en el examen oftalmológico, que incluye, entre otras, las cataratas que limitan la capacidad de examinar la retina o cualquier hallazgo oftalmológico que podría ser un factor de riesgo significativo para la RVO, la retinopatía o la degeneración macular neovascular.
• Trastorno neuromuscular concurrente que se asocia con el potencial de CPK elevado (por ejemplo, miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal).
• Radioterapia dentro de las 2 semanas previas al día 1 del estudio
• La cirugía mayor, aparte de la cirugía de diagnóstico, dentro de las 2 semanas anteriores al ciclo 1 día 1, sin una recuperación completa.
• El paciente recibe terapia sistémica (oral o IV/SC) u glucocorticoides oculares (con la excepción de los participantes con deficiencias endocrinas a quienes se les permite recibir dosis fisiológicas o de estrés de los esteroides, si es necesario) dentro de los 14 días previos a la primera dosis de tratamiento de estudio

• Hipersensibilidad severa previa conocida al producto de investigación o cualquier componente en su formulación.

  o Esto incluye hipersensibilidad a los imidazoles, como el clotrimazol, el ketoconazol, el miconazol y otros en esta clase de drogas. Los sujetos con hipersensibilidad a estos agentes serán excluidos de la inscripción.

• Historia de toxicidad significativa relacionada con el inhibidor anterior de CDK4/6, MEK o ERK que requiere la interrupción de los tratamientos con estos agentes.
• Malignidades concurrentes, clínicamente significativas, activas dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción del estudio
• Evidencia actual de un trastorno que podría reducir la capacidad de tragar formas de dosificación oral o alterar la absorción de medicamentos administrados por vía oral.
• Pacientes que requieren uso concomitante de medicamentos que inducen o inhiben fuertemente CYP3A o UDP-glucuronosiltransferasa (UGT)
• Neuropatía de grado 2 o ≥ de grado no tolerable o evidencia de síntomas neurológicos inestables dentro de las 4 semanas posteriores al ciclo 1 día 1. Las toxicidades no tolerables de grado 2 se definen como aquellos con síntomas moderados que el sujeto no puede soportar para la realización de actividades instrumentales de la vida diaria o que persiste ≥ 7 días.