Eine Studie von Mirdametinib in Kombination mit Palbociclib bei Menschen mit Liposarkom

Einschlusskriterien:

Nur Phase I:

• Eine Diagnose von nicht resezierbaren, rezidivierenden oder metastasierten DDLPs

  • Nur Phase II:
• Eine Diagnose von nicht resezierbarem, wiederkehrenden (z. wiederkehrende retroperitoneale) oder metastasierte DDLPs

• Eine beliebige Anzahl früherer Therapielinien

  • Messbare Erkrankung und Hinweise auf das Fortschreiten der Krankheit gemäß Recist 1.1 (einschließlich neu diagnostizierter Krankheiten, neuen Krankheitsstellen bei einem zuvor NED von Patienten oder einem 20% igen Wachstum bestehender Läsionen innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung)
  • Alter ≥ 18 Jahre
  • ECOG -Leistungsstatus ≤ 2
  • Angemessene Organ- und Marrow -Funktion wie unten definiert (ULN zeigt die institutionelle Obergrenze der Normalen an):
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
• Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Uln oder direktes Bilirubin ≤ ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinspiegeln> 1,5 uln, mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert -Krankheit (≤ 3x uln)
• AST (SGOT) /ALT (SGPT) ≤ 1,5 x Institutional uln

• Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (berechnet durch Cockcroft-Gault-Methode)

  • Angemessene Koagulationsfunktion, bestimmt durch:
• Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5 × ULN (Grad ≤ 1). Wenn der Teilnehmer eine Antikoagulans -Therapie erhält, ist die INR> 1,5 × ULN zulässig, die Dosis muss jedoch mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlungen stabil sein.

• PTT ≤ 1,5 × ULN.

  • Angemessene Herzfunktion, bestimmt durch:
• Systolischer Blutdruck <160 mmHg und diastolischer Blutdruck <100 mmHg (Grad ≤ 2).
• LVEF ≥ 50% von Muga oder Echo.

• Keine klinisch signifikanten EKG -Wellenformanomalienbewertungen beim Screening.

  • Angemessene glykämische Kontrolle, bestimmt durch:
• Nüchternbludenglukosespiegel <125 mg/dl oder

• Zufälliger Blutzuckerspiegel <200 mg/dl.

  • Haben normale Calcium- und Phosphatspiegel im Serum (Calciumspiegel kann für Albuminspiegel korrigiert werden).
  • In beiden Augen einen intraokularen Druck ≤ 21 mmHg haben
  • Frauen mit kindhaltigem Potenzial müssen sich während des Versuchszeitraums bis mindestens sechs Monate nach der letzten Dosis hochwirksame Verhütungsmethoden (Hormon- oder Barrieremethode zur Geburtenkontrolle oder Abstinenz) anwenden. Männliche Patienten oder ihre Partner müssen chirurgisch steril sein oder sich einig sein, während er bei der Studienbehandlung und drei Monate danach eine angemessene Empfängnisverhütung zu verwenden. Akzeptable Methoden zur Verwendung von Verhütungsmitteln durch Männer oder Frauen sind in Abschnitt 15.3 detailliert.
  • Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen.
  • Fähigkeit, Tabletten oder Kapseln zu schlucken
  • Patienten mit Hirnmetastasierung, die mit einer endgültigen Operation oder Bestrahlung behandelt wurden und seit 3 ​​Monaten klinisch stabil sind.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die sich nicht von klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen der früheren Therapie bis hin zu ≤ NCI CTCAE V5 Grad 1 erholt haben, mit Ausnahme der Alopezie und einer stabilen Neuropathie, die auf ≤ Grad 2 oder Basislinie aufgelöst werden müssen.
• Patienten, die andere Untersuchungsmittel erhalten.
• Nur Phase II: Erhalt der vorherigen Behandlung mit einem selektiven CDK4 -Inhibitor oder MEK -Inhibitor

• Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, known ongoing or active infection, including uncontrolled HIV, active hepatitis B or C, symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, uncontrolled cardiac arrhythmias, psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements, clinically significant interstitial lung disease or active noninfectious pneumonitis, or active infection systemische Therapie erfordert.

  • Patienten mit einer CD4+ -Mähigkeit von> 300 und einer nicht nachweisbaren Viruslast, die derzeit auf HAART sind, können aufgenommen werden.
  • Patienten mit einer Herzinsuffizienz der NYHA -Klasse III oder IV innerhalb von 6 Monaten nach der Studienbehandlung werden ausgeschlossen.
  • Patients with history of clinically significant cardiac disease (New York Heart Association Class III or IV), myocardial infarction, severe/unstable angina, coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart failure, cerebrovascular accident, clinically significant transient ischemic attack, symptomatic pulmonary embolism, unexplained syncope, or long QT syndrome within 6 months before the start of study treatment will be ausgeschlossen.
• Schwangere und Frauen, die stillen.
• Verlängerte qtcf> 470 ms beim Screening, unabhängig vom Geschlecht.
• Aktuelle Stadium der chronischen Nierenerkrankung> 3 oder Kreatinin-Clearance <60 ml/min (berechnet mit Cockcroft-Gault-Methode)
• Aktuelle oder Geschichte der interstitiellen Lungenerkrankung
• Anamnese oder aktuelle Nachweise eines Glaukoms oder klinisch signifikanten Anomalien bei der ophthalmologischen Untersuchung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Katarakt, die die Fähigkeit zur Untersuchung der Retina oder einer ophthalmologischen Befund einschränken, die ein signifikanter Risikofaktor für RVO, Retinopathie oder neovaskuläre Makuladegeneration sein könnte.
• Gleichzeitige neuromuskuläre Störung, die mit dem Potenzial von erhöhtem CPK verbunden ist (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, muskuläre Atrophie der Wirbelsäule).
• Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor dem Studientag 1
• Eine größere Operation außer diagnostischen Operation innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 ohne vollständige Erholung.
• Der Patient erhält eine systemische (orale oder IV/SC) oder Augenglukokortikoid -Therapie (mit Ausnahme von Teilnehmern mit endokrinen Mängeln, die bei Bedarf physiologische oder Stressdosen von Steroiden erhalten dürfen) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

• Bekanntes Vorgängerüberempfindlichkeit gegenüber Investitionsprodukten oder eine beliebige Komponente in seiner Formulierung.

  o Dies umfasst Überempfindlichkeit gegenüber Imidazolen wie Clotrimazol, Ketoconazol, Miconazol und andere in dieser Drogenklasse. Probanden mit Überempfindlichkeit gegenüber diesen Agenten werden von der Registrierung ausgeschlossen.

• Anamnese der signifikanten Toxizität im Zusammenhang mit früheren CDK4/6-, MEK- oder ERK -Inhibitoren, die die Abnahme von Behandlungen mit diesen Wirkstoffen erfordern.
• Gleichzeitige, klinisch signifikante, aktive Malignitäten innerhalb von 12 Monaten nach der Studienaufnahme
• Aktueller Nachweis einer Störung, die die Fähigkeit, orale Dosierungsformen zu schlucken oder die Absorption oral verabreichter Arzneimittel zu verändern, verringern könnte.
• Patienten, die eine gleichzeitige Anwendung von Medikamenten benötigen, die CYP3A- oder UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) stark induzieren oder hemmen)
• Nicht-tolerierbare Neuropathie 2 oder ≥ Grad 3 oder Hinweise auf instabile neurologische Symptome innerhalb von 4 Wochen nach Zyklus 1 Tag 1. Nicht tolerierbare Toxizitäten der Grad 2 werden definiert als solche mit moderaten Symptomen, die das Subjekt nicht für die Durchführung von instrumentalen Aktivitäten des täglichen Lebens ertragen kann oder die ≥ 7 Tage bestehen bleiben.