Badanie mirdametynibu w połączeniu z palbociclib u osób z liposarcoma

Kryteria włączenia:

Tylko faza I:

• Diagnoza nieoperacyjnego, nawracającego lub przerzutowego DDLP

  • Tylko faza II:
• Diagnoza nieoperacyjnego, nawracającego (np. nawracające zaotrzewnowe) lub przerzutowe DDLP

• Dowolna liczba wcześniejszych linii terapii

  • Mierzalna choroba i dowody postępu choroby określone przez RECIST 1.1 (w tym nowo zdiagnozowana choroba, nowe miejsca choroby u pacjenta, który był wcześniej NED lub 20% wzrost istniejących zmian w ciągu 6 miesięcy od rejestracji)
  • Wiek ≥ 18 lat
  • Status wydajności ECOG ≤ 2
  • Odpowiednia funkcja narządów i szpiku, zgodnie z definicją poniżej (ULN wskazuje instytucjonalną górną granicę normy):
• Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 109/l
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
• Płytki krwi ≥ 100 x 109/l
• Całkowita bilirubina ≤ 1,5 x łokci lub bezpośrednia bilirubina ≤ ULN dla osób z całkowitym poziomem bilirubiny> 1,5 URN, z wyjątkiem pacjentów z chorobą Gilberta (≤3x URN)
• AST (SGOT) /ALT (SGPT) ≤ 1,5 x ULN instytucjonalny

• Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (obliczony metodą Cockcroft-Gault)

  • Odpowiednia funkcja krzepnięcia, jak określono przez:
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × URN (stopień ≤ 1). Jeśli uczestnik otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, INR> 1,5 × URN jest dozwolone, ale dawka musi być stabilna przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badań.

• PTT ≤ 1,5 × łopatka.

  • Odpowiednia funkcja serca, jak określono przez:
• Skurczowe ciśnienie krwi <160 mmHg i rozkurczowe ciśnienie krwi <100 mmHg (stopień ≤ 2).
• LVEF ≥ 50% według Muga lub Echo.

• Brak istotnych klinicznie ocen przebiegów EKG podczas badań przesiewowych.

  • Odpowiednia kontrola glikemii, zgodnie z ustaleniami:
• Poziom glukozy we krwi na czczo <125 mg/dl lub

• Losowy poziom glukozy we krwi <200 mg/dl.

  • Mają normalne poziomy wapnia i fosforanu w surowicy (poziom wapnia może być skorygowany o poziom albuminy).
  • Mają ciśnienie wewnątrzgałkowe ≤ 21 mmHg w obu oczach
  • Kobiety potencjału zawierającego dzieci muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcyjnych (metoda kontroli urodzeń lub bariery hormonalnej lub barierowej) w okresie próbnym przez co najmniej sześć miesięcy po ostatniej dawce. Pacjenci płci męskiej lub ich partnerzy muszą być chirurgicznie sterylni lub zgodzić się na zastosowanie odpowiedniej antykoncepcji podczas leczenia próbnego, a następnie przez trzy miesiące. Dopuszczalne metody stosowania środków antykoncepcyjnych przez mężczyzn lub kobiety są szczegółowo opisane w sekcji 15.3.
  • Zdolność do zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
  • Możliwość przełknięcia tabletek lub kapsułek
  • Pacjenci z przerzutami do mózgu, którzy byli leczeni z ostateczną operacją lub promieniowaniem, i byli klinicznie stabilni przez 3 miesiące.

Kryteria wykluczenia:

• Pacjenci, którzy nie wyzdrowili po klinicznie istotnych zdarzeniach niepożądanych wcześniejszej terapii do ≤ NCI CTCAE V5 stopnia 1, z wyjątkiem łysienia i stabilnej neuropatii, które musiały rozstrzygnąć do ≤ stopnia 2 lub linii podstawowej.
• Pacjenci otrzymujący inne czynniki badawcze.
• Tylko faza II: otrzymanie wcześniejszego leczenia selektywnym inhibitorem CDK4 lub inhibitorem MEK

• Niekontrolowana choroba międzykrądowa, w tym między innymi znana lub aktywna infekcja, w tym niekontrolowany HIV, aktywne zapalenie wątroby typu B lub C, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławika piersiowa, niekontrolowana zaburzenia krnich serca, choroba psychiatryczna/przestrzeganie działań społecznych, które ograniczyłyby zgodność z badaniem infekcja wymagająca terapii ogólnoustrojowej.

  • Pacjenci z liczbą CD4+> 300 i niewykrywalnym obciążeniem wirusowym, którzy są obecnie na HAART, kwalifikują się do włączenia.
  • Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca klasy III lub IV w ciągu 6 miesięcy od badania zostaną wykluczeni.
  • Pacjenci z historią klinicznie istotnej choroby serca (New York Heart Association klasy III lub IV), zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dusznica duszna jednoczesna, wieńcowa/obwodowa tętnica, przeszczep pomostowania, syntezę objawową, lub długą syndromę, wypadek naczyniowy, przed leczeniem klinicznie.
• Kobiety w ciąży i kobiety, które karmią piersią.
• Przedłużone QTCF> 470 ms podczas badań przesiewowych, niezależnie od seksu.
• Obecny stadium przewlekłej choroby nerek> 3 lub klirens kreatyniny <60 ml/min (obliczony metodą Cockcroft-Gault)
• Obecny lub historia śródmiąższowej choroby płuc
• Historia lub aktualne dowody jaskry lub klinicznie istotne nieprawidłowości na badaniu okulistycznym, w tym między innymi ograniczające zaćmę, ograniczając zdolność do badania siatkówki lub jakiegokolwiek odkrycia okulistycznego, które mogą być znaczącym czynnikiem ryzyka RVO, retinopatii lub neowaskularnego stopnia plamienia plamki.
• Jednoczesne zaburzenie nerwowo -mięśniowe związane z potencjałem podwyższonego CPK (np. Myopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie amyotroficzne boczne, atrofia mięśni kręgosłupa).
• Radioterapia w ciągu 2 tygodni przed badaniem 1
• Główna operacja, inna niż operacja diagnostyczna, w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1 dzień 1, bez całkowitego powrotu do zdrowia.
• Pacjent otrzymuje ogólnoustrojową (doustną lub IV/SC) lub oka glukokortykoidów (z wyjątkiem uczestników z niedoborami endokrynologicznymi, których w razie potrzeby mogą otrzymywać dawki sterydów fizjologicznych lub stresowych) w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leczenia badanego leczenia

• Znana wcześniejsza poważna nadwrażliwość na produkt badawczy lub dowolny składnik w jego sformułowaniu.

  o Obejmuje to nadwrażliwość na imidazole, takie jak klotrimazol, ketokonazol, mikonazol i inne w tej klasie narkotyków. Badani z nadwrażliwością wobec tych agentów zostaną wykluczeni z rejestracji.

• Historia znaczącej toksyczności związanej z wcześniejszym inhibitorem CDK4/6, MEK lub ERK wymagającym przerwania leczenia z tymi środkami.
• Równoczesne, istotne klinicznie, aktywne nowotwory w ciągu 12 miesięcy od zapisania się na badania
• Obecne dowody zaburzenia, które może zmniejszyć zdolność do połknięcia form dawkowania doustnego lub zmiany wchłaniania leków podawanych doustnie.
• Pacjenci, którzy wymagają jednoczesnego stosowania leków, które silnie indukują lub hamują CYP3A lub UDP-glukuronozylotransferazę (UGT)
• Neuropatia stopnia 2 lub ≥ ≥ ≥ ≥ stopnia 3 lub dowody niestabilnych objawów neurologicznych w ciągu 4 tygodni od cyklu 1 dzień 1. Niedolowane toksyczność stopnia 2 definiuje się jako osoby z umiarkowanymi objawami, których badany nie jest w stanie przetrwać działań instrumentalnych w życiu codziennym lub że utrzymuje się ≥ 7 dni.