Alustaprotokolla, joka tutkii siirron jälkeistä syklofosfamidipohjaista siirteistä ja hostin taudin ennaltaehkäisyä potilailla, joilla on hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia (ACCELERATE)

Kokeellinen: Valvonta/SOC

Jaettu vertailun ohjausryhmä

Lääke: Ilmastointiohjelma a

Busulfan ja fludarabiini

Suositeltu aikataulu kuten alla:

• Päivät -6 --3: Busulfan ≥ 9 mg/kg kokonaisannoksen (IV tai PO) farmakokineettisen (PK) seurannan kanssa, jota suositellaan institutionaalisen käytännön mukaisesti päivittäisen alueen saavuttamiseksi 4800-5300 μm: n (BPEU) 19,7-21.75 MG X H/L48.
• Päivät -6 --2: flunssa 30 mg/m2/päivä (säädetty munuaisten toimintaan) annetaan 30-60 minuutin IV infuusion aikana (maksimikumulatiivinen annos, 150 mg/m2).

Lääke: Ilmastointiohjelma B

Fludarabiini ja TBI Suositeltu Fludarabine Plus TBI -ohjelma on seuraava:

• Päivät -7, -6 ja -5: flunssa (30 mg/m2/päivä, suurin kumulatiivinen annos, 90 mg/m2), IV

• Päivät -4 --1: TBI (150 cgy annetaan kahdesti päivässä, 1200 cgy kokonaisannos)

  • Säteilylähteet, annosprosentit ja suojaus seuraavat institutionaalista käytäntöä.
  • Vaikka sitä ei vaadita, on suositeltavaa, että palfermiiniä käytetään lieventämään limakalvomyrkyllisyyden riskiä tällä ohjelmalla.

Lääke: Ilmastointiohjelma C

Fludarabiini ja Busulfan (flunssa/bu)

Suositeltu flunssa/BU -ohjelma on seuraava:

• Päivät -6 --2: flunssa (30 mg/m2/päivä, suositeltu kokonaisannos 150 mg/m2, mutta enintään 180 mg/m2), IV Busulfan -vaihtoehdot
• Päivät -5 --4: Busulfan ilman PK -Busulfan 3,2 mg/kg/päivä IV tai suun kautta otettavissa; Kokonaisannos on 6,4 mg/kg iv tai oraalinen ekvivalentti
• Päivät -5 --4: Busulfan PK -Kohdiannoksilla AUC: lle 4000 μmol/min tai BPEU 16,43 mg x H/L (kokonais BPEU on 65,72 mg x h/l) tai vähemmän on sallittu.

Lääke: Ilmastointiohjelma D

Fludarabiini ja melfalan (flunssa/Mel)

Suositeltu flunssa/Mel -ohjelma on seuraava:

• Päivät -7 --3: flunssa (30 mg/m2/päivä tai 25 mg/m2/päivä, kokonaisannos 125-150 mg/m2), IV
• Päivä -1: MEL (100-140 mg/m2 IV 18-59-vuotiaille vastaanottajille; Melfalanian annos ei voi ylittää 100 mg/m2, jos 60-vuotias tai vanhempi tai laskettu glomerularin suodatusnopeus (GFR) on

Lääke: Ilmastointiohjelma E

Fludarabiini/syklofosfamidi/kehon kokonaissäteily (influenssa/Cy/TBI)

Suositeltu flunssa/CY/TBI -ohjelma on seuraava:

• Päivät -6 --5: CY (14,5 mg/kg/päivä IV, kokonaisannos 29 mg/kg tai yhden annoksen 50 mg/kg päivällä -6 [Minnesota -ohjelma])))
• Päivät -6 --2: flunssa (30 mg/m2/päivä, kokonaisannos 150 mg/m2) iv
• Päivä -1: TBI 200 cgy yhden annoksen hydraatio ja mesna voidaan antaa institutionaalisia standardeja kohti. RIC/NMA: n vastaanottajille ja luovuttajille

Menettely: Hematopoieettiset solujensiirrot

• Päivänä 0 luovuttajan PBSC -siirto on infusoitu.
• Luovuttajan PBSC kerätään NMDP /luovuttajien rekisteripolitiikkaan, jonka tavoitteena on elinkelpoinen CD34+ -soliannos, joka on vähintään 4 × 106 /kg vastaanottajan paino (todellinen, ihanteellinen tai mukautettu ihanteellinen institutionaalista käytäntöä kohti).
• CD34+ -solujen/kg- ja CD3 -solujen/kg infusoidut annokset tallennetaan.
• Jos luovuttajan PBSC -siirte säilytetään ennen ilmastoinnin alkamista, noudata institutionaalisia käytäntöjä varmistaaksesi, että infuusio on käytettävissä riittävästi sulatuksen jälkeen.
• Siirrystä ei voida manipuloida ex vivo T -solujen tyhjentämiseksi.

Lääke: PTCY (50 mg/kg D3, D4)

Syklofosfamidi (50 mg/kg ihanteellinen ruumiinpaino (IBW); [jos todellinen ruumiinpaino (ABW)

Systeemisiä immunosuppressiivisia aineita ei anneta vähintään 24 tuntiin PTCY: n päättymisen jälkeen. Tähän sisältyy kortikosteroidit anti-emeetteinä, mutta se sulkee pois kaikki kohdassa 7.9.1 luetellut lääkkeet.

Atsolit (esim. Posakonatsoli tai vorikonatsoli) on viivästynyt ilmastoinnin alusta alkaen päivän 4 ptcy-annoksen loppuun saattamalla mahdollisten lääkeaineiden vuorovaikutukset syklofosfamidin kanssa, mikä voi johtaa lisääntyneeseen toksisuuteen.

Lääke: Takrolimuusi

Takrolimuusia annetaan institutionaalisia käytäntöjä kohti annoksella 0,05 mg/kg/OS (PO) tai IV -annos 0,03 mg/kg IBW: tä alkaen päivästä + 5. Takrolimuusiannos voidaan pyöristää oraalisten formulaatioiden lähimpään 0,5 mg. Seuraava annostelu perustuu veren tasoon institutionaalisia ohjeita kohden, jonka ehdotettu alue on 5-12 ng/ml. Jos koehenkilöitä on lääkkeissä, jotka muuttavat takrolimuusin aineenvaihduntaa (esim. Samanaikaiset CYP3A4 -estäjät), alkuperäistä aloitusannosta ja sitä seuraavia annoksia tulisi muuttaa institutionaalisten käytäntöjen mukaisesti. Takrolimus -kartiomaista suositellaan aloittamista 100 päivässä HCT: n jälkeen, jos aktiivisesta GVHD: stä ei ole näyttöä ja päättyy päivällä + 180 HCT: n jälkeen.

Lääke: Transplantin jälkeinen mykofenolaatti-mofetiili

MMF annetaan annoksella 15 mg/kg 3 kertaa päivässä (TID) (perustuen todelliseen ruumiinpainoon), jonka päivittäinen kokonaisannos ei ylitä 3 grammaa (1G TID, IV tai PO). MMF-ennaltaehkäisy alkaa päivä + 5 ja jatkuu päivään + 35 siirron jälkeen, jolloin se tulisi lopettaa (ei kapenevaa). Tutkimusalueen tutkijat voivat muuttaa annosta/kapenevaa varhaista, jos ne on kliinisesti ilmoitettu tutkimushenkilölle. Annoksen pyöristäminen voidaan tehdä institutionaalista käytäntöä kohti.

Lääke: Tukihoito: Kasvutekijät

Granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä (G-CSF) neutrofiilien palautumisen kiihdyttämiseksi tulisi antaa päivästä +5 alkaen annoksella, antamistiellä, formulaatiolla ja antamisen kestolla institutionaalisten ohjeiden mukaisesti. Filgrastimin biosimularit ovat sallittuja, mutta granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloivat tekijät eivät ole sallittuja.

Menettely: Tukihoito: Verituotteet

Verensiirtokynnykset verentuotetuet ovat yhdenmukaisia ​​tavanomaisten institutionaalisten ohjeiden kanssa. Kaikki verituotteet on säteilytettävä.

Muut: Tukuhoito: Infektioiden ennaltaehkäisy

Koehenkilöiden tulisi saada infektioiden ennaltaehkäisy institutionaalisten ohjeiden mukaisesti ja tautien torjuntakeskuksen (CDC) ohjeiden 49 mukaisesti. Infektioiden ennaltaehkäisy sisältää, mutta ei rajoittuen, aineita tai strategioita (esim. Polymeraasiketjureaktio [PCR] seulonta ja ennaltaehkäisevä terapia) vähentämään bakteerien, virusmaiden riskiä (esim. Adenovirus, CMV, EBV, Herpes Simplex), opportunistinen (esim. Pneumocystis jirovecii, toxoplasma gondii) ja sieni- (hiiva- ja home) -infektiot.

Infektioriski on arvioitava potilaan, patogeenin ja immuunijärjestelmän aiheuttamat tekijät, jotka lisäävät herkkyyttä infektiolle. Pieniin parametreihin, jotka vaativat ennaltaehkäisyä, sisältävät ne neutropeniaa (anc≤500/μl), lymfopeniaa (alc≤500/μl) ja altistumista immunosuppressiolle tai GVHD: lle. Laskimonsisäisen immunoglobuliinin (IVIG) käyttöä tulisi harkita IgG: n kokonaismäärästä

Muut: Tukuhoito: Laskimonsisäinen immuuni globuliini (IVIG)

Laskimonsisäinen immuuni globuliini (IVIG) -hyökkäys on hypogammaglobulinemian paikallisen institutionaalisen standardikäytännön mukainen, mutta sitä ei yleensä suositella.

Lääke: Tukuhoito: Kohtausten ennaltaehkäisy

Koehenkilöt saavat Busulfanin takavarikointia varten levetirasetaamin, fosfenytoiinin tai loratsepaamin kanssa institutionaalisia ohjeita.

Muut: Tukuhoito: CRS: n seuranta ja hallinta

HLA-määrittelyn PBSC: n käyttöön on liitetty suurempi CRS-riski luuytimeen. MMUD PBSC: n infuusion jälkeen päivällä 0, koehenkilöitä tulisi seurata päivittäin 14 päivän ajan CRS: n kehittämiseksi. Korkeaa epäilyindeksiä kehotetaan, etenkin muutamana päivinä infuusion jälkeen. Monet sivustot ovat onnistuneesti puuttuneet tocilitsumabiin vakavien tai pitkittyneiden CR: ien välttämiseksi. CRS-luokat 1-2 ja tocilitsumabia (tai vaihtoehtoisia) kannustetaan tukevaa hoitoa CRS-luokan 3-4, missä aiheen lopputulokseen voidaan vaikuttaa (liite G-CRS-ohjaus ja hallinta).

Muut: Opiskeluhoidon noudattaminen

Tutkimusagenttien antaminen on kirjattava kohteen lääketieteellisessä kaaviossa tutkimuksen hoidon noudattamisen todentamiseksi.

Muut: Kielletty samanaikainen terapia

Ennaltaehkäisevä anti-virus-soluterapiat ja/tai rinnakkain siirtyminen tutkimuksiin, joissa käytetään hoitoja GVHD: n ehkäisemiseksi, on kielletty.

Koehenkilöt, joiden ilmoitetaan saaneen kiellettyä terapiaa, kun tässä tutkimuksessa poistetaan, eikä sitä sisällytetä ensisijaisiin ja toissijaisiin analyyseihin.

PTCY: n aikana (päivä 3 ja 4) ei voida antaa samanaikaisia ​​systeemisiä immunosuppressiivisia aineita. Annetaan tarvittaessa vähintään 24 tuntia päivän 4 ptcy: n valmistumisen jälkeen.

On ratkaisevan tärkeää, että systeemisiä immunosuppressiivisia aineita ei anneta vähintään 24 tuntia päivän +4 PTCY -annoksen päättymisen jälkeen. Tähän sisältyy kortikosteroidit anti-emeetteinä, mutta sulkee pois takrolimuusin ja MMF: n. Steroidien käyttö on sallittua esikäsittelynä ennen ilmastoinnin alkamista, mutta se on kielletty päivästä 0–24 tuntiin päivän 4 ptcy-antamisen jälkeen.

Jos annetaan kiellettyjä hoitomuotoja, nämä tiedot on ilmoitettava tutkimuksessa EDC samanaikaisten lääkkeiden muodossa.

Muut: Sallittu samanaikainen terapia

PTCY: hen liittyvien mahdollisten AES: n esikäsittely ja/tai hoito ovat sallittuja. Koehenkilöt voivat jatkaa kaikkia lääkkeitä paikallisen hoitokeskuksen ja paikallisten institutionaalisten ohjeiden mukaisesti, lukuun ottamatta kohdassa 7.9.1 kuvattuja. Jos GVHD tai infektio tapahtuu, ilmoittautuminen kliiniseen tutkimukseen infektion tai GVHD: n hoitamiseksi on sallittua. Relapsin yhteydessä potilaat saavat ilmoittautua kliiniseen tutkimukseen tai saada sairauksia kohdennetussa hoidossa.

Seuraavat lääkkeet/terapiat on ilmoitettava tutkimuksen EDC -samanaikaisten lääkkeiden muodossa:

• Lääkkeet, jotka on otettu haittavaikutuksiin, jotka on raportoitu tutkimuksen EDC -haittavaikutustapahtumassa.
• Antimikrobinen ennaltaehkäisy (virus, bakteeri, sieni, loinen).
• Antimikrobiset farmaseuttiset ja soluterapiat, joita käytetään luokan IIII infektioiden hoitamiseen BMT CTN -luokituskriteerejä kohti (liite D - BMT CTN -infektioiden luokittelu).
• HCT: n jälkeinen, ensisijainen pahanlaatuinen sairausohjattu farmaseuttiset ja soluterapiat.
• Suunniteltu ylläpitoterapia

Muut: Kielletty samanaikainen terapia

Hoito millä tahansa muulla tutkittavalla lääketieteellisellä tuotteella (IMP) ei ole sallittua tutkimuksen aikana. IMP määritellään mikä tahansa lääkitys ilman tunnettuja FDA: n hyväksymiä merkkejä.

Muita GVHD: n tutkintalääkkeitä ei ole sallittua.

Muut: Sallittu samanaikainen terapia

Abataceptiin liittyvien mahdollisten haittavaikutusten (AE) esikäsittely ja/tai hoito ovat sallittuja.

Muut: Kielletty samanaikainen terapia

Hoito millä tahansa muulla tutkittavalla lääketieteellisellä tuotteella (IMP) ei ole sallittua tutkimuksen aikana. IMP määritellään mikä tahansa lääkitys ilman tunnettuja FDA: n hyväksymiä merkkejä.

Ruxolitinibin samanaikainen käyttö flukonatsoliannoksilla, jotka ovat yli 200 mg päivittäin, tulisi välttää.

Muita GVHD: n tutkintalääkkeitä ei ole sallittua.

Muut: Sallittu samanaikainen terapia

Ruxolitinibiin liittyvien mahdollisten AES: n esikäsittely ja/tai hoito ovat sallittuja.

Kokeellinen: Accel-001

Interventio 1

Lääke: Ilmastointiohjelma a

Busulfan ja fludarabiini

Suositeltu aikataulu kuten alla:

• Päivät -6 --3: Busulfan ≥ 9 mg/kg kokonaisannoksen (IV tai PO) farmakokineettisen (PK) seurannan kanssa, jota suositellaan institutionaalisen käytännön mukaisesti päivittäisen alueen saavuttamiseksi 4800-5300 μm: n (BPEU) 19,7-21.75 MG X H/L48.
• Päivät -6 --2: flunssa 30 mg/m2/päivä (säädetty munuaisten toimintaan) annetaan 30-60 minuutin IV infuusion aikana (maksimikumulatiivinen annos, 150 mg/m2).

Lääke: Ilmastointiohjelma B

Fludarabiini ja TBI Suositeltu Fludarabine Plus TBI -ohjelma on seuraava:

• Päivät -7, -6 ja -5: flunssa (30 mg/m2/päivä, suurin kumulatiivinen annos, 90 mg/m2), IV

• Päivät -4 --1: TBI (150 cgy annetaan kahdesti päivässä, 1200 cgy kokonaisannos)

  • Säteilylähteet, annosprosentit ja suojaus seuraavat institutionaalista käytäntöä.
  • Vaikka sitä ei vaadita, on suositeltavaa, että palfermiiniä käytetään lieventämään limakalvomyrkyllisyyden riskiä tällä ohjelmalla.

Lääke: Ilmastointiohjelma C

Fludarabiini ja Busulfan (flunssa/bu)

Suositeltu flunssa/BU -ohjelma on seuraava:

• Päivät -6 --2: flunssa (30 mg/m2/päivä, suositeltu kokonaisannos 150 mg/m2, mutta enintään 180 mg/m2), IV Busulfan -vaihtoehdot
• Päivät -5 --4: Busulfan ilman PK -Busulfan 3,2 mg/kg/päivä IV tai suun kautta otettavissa; Kokonaisannos on 6,4 mg/kg iv tai oraalinen ekvivalentti
• Päivät -5 --4: Busulfan PK -Kohdiannoksilla AUC: lle 4000 μmol/min tai BPEU 16,43 mg x H/L (kokonais BPEU on 65,72 mg x h/l) tai vähemmän on sallittu.

Lääke: Ilmastointiohjelma D

Fludarabiini ja melfalan (flunssa/Mel)

Suositeltu flunssa/Mel -ohjelma on seuraava:

• Päivät -7 --3: flunssa (30 mg/m2/päivä tai 25 mg/m2/päivä, kokonaisannos 125-150 mg/m2), IV
• Päivä -1: MEL (100-140 mg/m2 IV 18-59-vuotiaille vastaanottajille; Melfalanian annos ei voi ylittää 100 mg/m2, jos 60-vuotias tai vanhempi tai laskettu glomerularin suodatusnopeus (GFR) on

Lääke: Ilmastointiohjelma E

Fludarabiini/syklofosfamidi/kehon kokonaissäteily (influenssa/Cy/TBI)

Suositeltu flunssa/CY/TBI -ohjelma on seuraava:

• Päivät -6 --5: CY (14,5 mg/kg/päivä IV, kokonaisannos 29 mg/kg tai yhden annoksen 50 mg/kg päivällä -6 [Minnesota -ohjelma])))
• Päivät -6 --2: flunssa (30 mg/m2/päivä, kokonaisannos 150 mg/m2) iv
• Päivä -1: TBI 200 cgy yhden annoksen hydraatio ja mesna voidaan antaa institutionaalisia standardeja kohti. RIC/NMA: n vastaanottajille ja luovuttajille

Menettely: Hematopoieettiset solujensiirrot

• Päivänä 0 luovuttajan PBSC -siirto on infusoitu.
• Luovuttajan PBSC kerätään NMDP /luovuttajien rekisteripolitiikkaan, jonka tavoitteena on elinkelpoinen CD34+ -soliannos, joka on vähintään 4 × 106 /kg vastaanottajan paino (todellinen, ihanteellinen tai mukautettu ihanteellinen institutionaalista käytäntöä kohti).
• CD34+ -solujen/kg- ja CD3 -solujen/kg infusoidut annokset tallennetaan.
• Jos luovuttajan PBSC -siirte säilytetään ennen ilmastoinnin alkamista, noudata institutionaalisia käytäntöjä varmistaaksesi, että infuusio on käytettävissä riittävästi sulatuksen jälkeen.
• Siirrystä ei voida manipuloida ex vivo T -solujen tyhjentämiseksi.

Lääke: Takrolimuusi

Takrolimuusia annetaan institutionaalisia käytäntöjä kohti annoksella 0,05 mg/kg/OS (PO) tai IV -annos 0,03 mg/kg IBW: tä alkaen päivästä + 5. Takrolimuusiannos voidaan pyöristää oraalisten formulaatioiden lähimpään 0,5 mg. Seuraava annostelu perustuu veren tasoon institutionaalisia ohjeita kohden, jonka ehdotettu alue on 5-12 ng/ml. Jos koehenkilöitä on lääkkeissä, jotka muuttavat takrolimuusin aineenvaihduntaa (esim. Samanaikaiset CYP3A4 -estäjät), alkuperäistä aloitusannosta ja sitä seuraavia annoksia tulisi muuttaa institutionaalisten käytäntöjen mukaisesti. Takrolimus -kartiomaista suositellaan aloittamista 100 päivässä HCT: n jälkeen, jos aktiivisesta GVHD: stä ei ole näyttöä ja päättyy päivällä + 180 HCT: n jälkeen.

Lääke: Tukihoito: Kasvutekijät

Granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä (G-CSF) neutrofiilien palautumisen kiihdyttämiseksi tulisi antaa päivästä +5 alkaen annoksella, antamistiellä, formulaatiolla ja antamisen kestolla institutionaalisten ohjeiden mukaisesti. Filgrastimin biosimularit ovat sallittuja, mutta granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloivat tekijät eivät ole sallittuja.

Menettely: Tukihoito: Verituotteet

Verensiirtokynnykset verentuotetuet ovat yhdenmukaisia ​​tavanomaisten institutionaalisten ohjeiden kanssa. Kaikki verituotteet on säteilytettävä.

Muut: Tukuhoito: Infektioiden ennaltaehkäisy

Koehenkilöiden tulisi saada infektioiden ennaltaehkäisy institutionaalisten ohjeiden mukaisesti ja tautien torjuntakeskuksen (CDC) ohjeiden 49 mukaisesti. Infektioiden ennaltaehkäisy sisältää, mutta ei rajoittuen, aineita tai strategioita (esim. Polymeraasiketjureaktio [PCR] seulonta ja ennaltaehkäisevä terapia) vähentämään bakteerien, virusmaiden riskiä (esim. Adenovirus, CMV, EBV, Herpes Simplex), opportunistinen (esim. Pneumocystis jirovecii, toxoplasma gondii) ja sieni- (hiiva- ja home) -infektiot.

Infektioriski on arvioitava potilaan, patogeenin ja immuunijärjestelmän aiheuttamat tekijät, jotka lisäävät herkkyyttä infektiolle. Pieniin parametreihin, jotka vaativat ennaltaehkäisyä, sisältävät ne neutropeniaa (anc≤500/μl), lymfopeniaa (alc≤500/μl) ja altistumista immunosuppressiolle tai GVHD: lle. Laskimonsisäisen immunoglobuliinin (IVIG) käyttöä tulisi harkita IgG: n kokonaismäärästä

Muut: Tukuhoito: Laskimonsisäinen immuuni globuliini (IVIG)

Laskimonsisäinen immuuni globuliini (IVIG) -hyökkäys on hypogammaglobulinemian paikallisen institutionaalisen standardikäytännön mukainen, mutta sitä ei yleensä suositella.

Lääke: Tukuhoito: Kohtausten ennaltaehkäisy

Koehenkilöt saavat Busulfanin takavarikointia varten levetirasetaamin, fosfenytoiinin tai loratsepaamin kanssa institutionaalisia ohjeita.

Muut: Tukuhoito: CRS: n seuranta ja hallinta

HLA-määrittelyn PBSC: n käyttöön on liitetty suurempi CRS-riski luuytimeen. MMUD PBSC: n infuusion jälkeen päivällä 0, koehenkilöitä tulisi seurata päivittäin 14 päivän ajan CRS: n kehittämiseksi. Korkeaa epäilyindeksiä kehotetaan, etenkin muutamana päivinä infuusion jälkeen. Monet sivustot ovat onnistuneesti puuttuneet tocilitsumabiin vakavien tai pitkittyneiden CR: ien välttämiseksi. CRS-luokat 1-2 ja tocilitsumabia (tai vaihtoehtoisia) kannustetaan tukevaa hoitoa CRS-luokan 3-4, missä aiheen lopputulokseen voidaan vaikuttaa (liite G-CRS-ohjaus ja hallinta).

Muut: Opiskeluhoidon noudattaminen

Tutkimusagenttien antaminen on kirjattava kohteen lääketieteellisessä kaaviossa tutkimuksen hoidon noudattamisen todentamiseksi.

Muut: Kielletty samanaikainen terapia

Ennaltaehkäisevä anti-virus-soluterapiat ja/tai rinnakkain siirtyminen tutkimuksiin, joissa käytetään hoitoja GVHD: n ehkäisemiseksi, on kielletty.

Koehenkilöt, joiden ilmoitetaan saaneen kiellettyä terapiaa, kun tässä tutkimuksessa poistetaan, eikä sitä sisällytetä ensisijaisiin ja toissijaisiin analyyseihin.

PTCY: n aikana (päivä 3 ja 4) ei voida antaa samanaikaisia ​​systeemisiä immunosuppressiivisia aineita. Annetaan tarvittaessa vähintään 24 tuntia päivän 4 ptcy: n valmistumisen jälkeen.

On ratkaisevan tärkeää, että systeemisiä immunosuppressiivisia aineita ei anneta vähintään 24 tuntia päivän +4 PTCY -annoksen päättymisen jälkeen. Tähän sisältyy kortikosteroidit anti-emeetteinä, mutta sulkee pois takrolimuusin ja MMF: n. Steroidien käyttö on sallittua esikäsittelynä ennen ilmastoinnin alkamista, mutta se on kielletty päivästä 0–24 tuntiin päivän 4 ptcy-antamisen jälkeen.

Jos annetaan kiellettyjä hoitomuotoja, nämä tiedot on ilmoitettava tutkimuksessa EDC samanaikaisten lääkkeiden muodossa.

Muut: Sallittu samanaikainen terapia

PTCY: hen liittyvien mahdollisten AES: n esikäsittely ja/tai hoito ovat sallittuja. Koehenkilöt voivat jatkaa kaikkia lääkkeitä paikallisen hoitokeskuksen ja paikallisten institutionaalisten ohjeiden mukaisesti, lukuun ottamatta kohdassa 7.9.1 kuvattuja. Jos GVHD tai infektio tapahtuu, ilmoittautuminen kliiniseen tutkimukseen infektion tai GVHD: n hoitamiseksi on sallittua. Relapsin yhteydessä potilaat saavat ilmoittautua kliiniseen tutkimukseen tai saada sairauksia kohdennetussa hoidossa.

Seuraavat lääkkeet/terapiat on ilmoitettava tutkimuksen EDC -samanaikaisten lääkkeiden muodossa:

• Lääkkeet, jotka on otettu haittavaikutuksiin, jotka on raportoitu tutkimuksen EDC -haittavaikutustapahtumassa.
• Antimikrobinen ennaltaehkäisy (virus, bakteeri, sieni, loinen).
• Antimikrobiset farmaseuttiset ja soluterapiat, joita käytetään luokan IIII infektioiden hoitamiseen BMT CTN -luokituskriteerejä kohti (liite D - BMT CTN -infektioiden luokittelu).
• HCT: n jälkeinen, ensisijainen pahanlaatuinen sairausohjattu farmaseuttiset ja soluterapiat.
• Suunniteltu ylläpitoterapia

Muut: Kielletty samanaikainen terapia

Hoito millä tahansa muulla tutkittavalla lääketieteellisellä tuotteella (IMP) ei ole sallittua tutkimuksen aikana. IMP määritellään mikä tahansa lääkitys ilman tunnettuja FDA: n hyväksymiä merkkejä.

Muita GVHD: n tutkintalääkkeitä ei ole sallittua.

Muut: Sallittu samanaikainen terapia

Abataceptiin liittyvien mahdollisten haittavaikutusten (AE) esikäsittely ja/tai hoito ovat sallittuja.

Muut: Kielletty samanaikainen terapia

Hoito millä tahansa muulla tutkittavalla lääketieteellisellä tuotteella (IMP) ei ole sallittua tutkimuksen aikana. IMP määritellään mikä tahansa lääkitys ilman tunnettuja FDA: n hyväksymiä merkkejä.

Ruxolitinibin samanaikainen käyttö flukonatsoliannoksilla, jotka ovat yli 200 mg päivittäin, tulisi välttää.

Muita GVHD: n tutkintalääkkeitä ei ole sallittua.

Muut: Sallittu samanaikainen terapia

Ruxolitinibiin liittyvien mahdollisten AES: n esikäsittely ja/tai hoito ovat sallittuja.

Lääke: PTCY (25 mg/kg D3, D4)

Syklofosfamidi (25 mg/kg ihanteellinen ruumiinpaino (IBW); [jos todellinen ruumiinpaino (ABW)

Systeemisiä immunosuppressiivisia aineita ei anneta vähintään 24 tuntiin PTCY: n päättymisen jälkeen. Tähän sisältyy kortikosteroidit anti-emeetteinä, mutta se sulkee pois kaikki taulukossa 4 ja taulukossa 5 luetellut lääkkeet osassa 7.1.

Atsolit (esim. Posakonatsoli tai vorikonatsoli) on viivästynyt ilmastoinnin alusta alkaen päivän 4 ptcy-annoksen loppuun saattamalla mahdollisten lääkeaineiden vuorovaikutukset syklofosfamidin kanssa, mikä voi johtaa lisääntyneeseen toksisuuteen.

Lääke: Siirron jälkeinen abatacept

Abatacept annetaan annoksella 10 mg/kg korkeintaan 1000 mg.

Muut: Tukihoito: Infektioiden vastainen ennaltaehkäisy

Harkitse EBV: n uudelleenaktivoinnin seurantaa abatacept -hoidon aikana ja jatka kuusi kuukautta HCT: n jälkeen.

Harkitse CMV -infektion/uudelleenaktivoinnin seurantaa ja ennaltaehkäisyä abatacept -hoidon aikana ja kuuden kuukauden ajan HCT: n jälkeen.

Kokeellinen: Accel-002

Interventio 2

Lääke: Ilmastointiohjelma a

Busulfan ja fludarabiini

Suositeltu aikataulu kuten alla:

• Päivät -6 --3: Busulfan ≥ 9 mg/kg kokonaisannoksen (IV tai PO) farmakokineettisen (PK) seurannan kanssa, jota suositellaan institutionaalisen käytännön mukaisesti päivittäisen alueen saavuttamiseksi 4800-5300 μm: n (BPEU) 19,7-21.75 MG X H/L48.
• Päivät -6 --2: flunssa 30 mg/m2/päivä (säädetty munuaisten toimintaan) annetaan 30-60 minuutin IV infuusion aikana (maksimikumulatiivinen annos, 150 mg/m2).

Lääke: Ilmastointiohjelma B

Fludarabiini ja TBI Suositeltu Fludarabine Plus TBI -ohjelma on seuraava:

• Päivät -7, -6 ja -5: flunssa (30 mg/m2/päivä, suurin kumulatiivinen annos, 90 mg/m2), IV

• Päivät -4 --1: TBI (150 cgy annetaan kahdesti päivässä, 1200 cgy kokonaisannos)

  • Säteilylähteet, annosprosentit ja suojaus seuraavat institutionaalista käytäntöä.
  • Vaikka sitä ei vaadita, on suositeltavaa, että palfermiiniä käytetään lieventämään limakalvomyrkyllisyyden riskiä tällä ohjelmalla.

Lääke: Ilmastointiohjelma C

Fludarabiini ja Busulfan (flunssa/bu)

Suositeltu flunssa/BU -ohjelma on seuraava:

• Päivät -6 --2: flunssa (30 mg/m2/päivä, suositeltu kokonaisannos 150 mg/m2, mutta enintään 180 mg/m2), IV Busulfan -vaihtoehdot
• Päivät -5 --4: Busulfan ilman PK -Busulfan 3,2 mg/kg/päivä IV tai suun kautta otettavissa; Kokonaisannos on 6,4 mg/kg iv tai oraalinen ekvivalentti
• Päivät -5 --4: Busulfan PK -Kohdiannoksilla AUC: lle 4000 μmol/min tai BPEU 16,43 mg x H/L (kokonais BPEU on 65,72 mg x h/l) tai vähemmän on sallittu.

Lääke: Ilmastointiohjelma D

Fludarabiini ja melfalan (flunssa/Mel)

Suositeltu flunssa/Mel -ohjelma on seuraava:

• Päivät -7 --3: flunssa (30 mg/m2/päivä tai 25 mg/m2/päivä, kokonaisannos 125-150 mg/m2), IV
• Päivä -1: MEL (100-140 mg/m2 IV 18-59-vuotiaille vastaanottajille; Melfalanian annos ei voi ylittää 100 mg/m2, jos 60-vuotias tai vanhempi tai laskettu glomerularin suodatusnopeus (GFR) on

Lääke: Ilmastointiohjelma E

Fludarabiini/syklofosfamidi/kehon kokonaissäteily (influenssa/Cy/TBI)

Suositeltu flunssa/CY/TBI -ohjelma on seuraava:

• Päivät -6 --5: CY (14,5 mg/kg/päivä IV, kokonaisannos 29 mg/kg tai yhden annoksen 50 mg/kg päivällä -6 [Minnesota -ohjelma])))
• Päivät -6 --2: flunssa (30 mg/m2/päivä, kokonaisannos 150 mg/m2) iv
• Päivä -1: TBI 200 cgy yhden annoksen hydraatio ja mesna voidaan antaa institutionaalisia standardeja kohti. RIC/NMA: n vastaanottajille ja luovuttajille

Menettely: Hematopoieettiset solujensiirrot

• Päivänä 0 luovuttajan PBSC -siirto on infusoitu.
• Luovuttajan PBSC kerätään NMDP /luovuttajien rekisteripolitiikkaan, jonka tavoitteena on elinkelpoinen CD34+ -soliannos, joka on vähintään 4 × 106 /kg vastaanottajan paino (todellinen, ihanteellinen tai mukautettu ihanteellinen institutionaalista käytäntöä kohti).
• CD34+ -solujen/kg- ja CD3 -solujen/kg infusoidut annokset tallennetaan.
• Jos luovuttajan PBSC -siirte säilytetään ennen ilmastoinnin alkamista, noudata institutionaalisia käytäntöjä varmistaaksesi, että infuusio on käytettävissä riittävästi sulatuksen jälkeen.
• Siirrystä ei voida manipuloida ex vivo T -solujen tyhjentämiseksi.

Lääke: Takrolimuusi

Takrolimuusia annetaan institutionaalisia käytäntöjä kohti annoksella 0,05 mg/kg/OS (PO) tai IV -annos 0,03 mg/kg IBW: tä alkaen päivästä + 5. Takrolimuusiannos voidaan pyöristää oraalisten formulaatioiden lähimpään 0,5 mg. Seuraava annostelu perustuu veren tasoon institutionaalisia ohjeita kohden, jonka ehdotettu alue on 5-12 ng/ml. Jos koehenkilöitä on lääkkeissä, jotka muuttavat takrolimuusin aineenvaihduntaa (esim. Samanaikaiset CYP3A4 -estäjät), alkuperäistä aloitusannosta ja sitä seuraavia annoksia tulisi muuttaa institutionaalisten käytäntöjen mukaisesti. Takrolimus -kartiomaista suositellaan aloittamista 100 päivässä HCT: n jälkeen, jos aktiivisesta GVHD: stä ei ole näyttöä ja päättyy päivällä + 180 HCT: n jälkeen.

Lääke: Transplantin jälkeinen mykofenolaatti-mofetiili

MMF annetaan annoksella 15 mg/kg 3 kertaa päivässä (TID) (perustuen todelliseen ruumiinpainoon), jonka päivittäinen kokonaisannos ei ylitä 3 grammaa (1G TID, IV tai PO). MMF-ennaltaehkäisy alkaa päivä + 5 ja jatkuu päivään + 35 siirron jälkeen, jolloin se tulisi lopettaa (ei kapenevaa). Tutkimusalueen tutkijat voivat muuttaa annosta/kapenevaa varhaista, jos ne on kliinisesti ilmoitettu tutkimushenkilölle. Annoksen pyöristäminen voidaan tehdä institutionaalista käytäntöä kohti.

Lääke: Tukihoito: Kasvutekijät

Granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä (G-CSF) neutrofiilien palautumisen kiihdyttämiseksi tulisi antaa päivästä +5 alkaen annoksella, antamistiellä, formulaatiolla ja antamisen kestolla institutionaalisten ohjeiden mukaisesti. Filgrastimin biosimularit ovat sallittuja, mutta granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloivat tekijät eivät ole sallittuja.

Menettely: Tukihoito: Verituotteet

Verensiirtokynnykset verentuotetuet ovat yhdenmukaisia ​​tavanomaisten institutionaalisten ohjeiden kanssa. Kaikki verituotteet on säteilytettävä.

Muut: Tukuhoito: Infektioiden ennaltaehkäisy

Koehenkilöiden tulisi saada infektioiden ennaltaehkäisy institutionaalisten ohjeiden mukaisesti ja tautien torjuntakeskuksen (CDC) ohjeiden 49 mukaisesti. Infektioiden ennaltaehkäisy sisältää, mutta ei rajoittuen, aineita tai strategioita (esim. Polymeraasiketjureaktio [PCR] seulonta ja ennaltaehkäisevä terapia) vähentämään bakteerien, virusmaiden riskiä (esim. Adenovirus, CMV, EBV, Herpes Simplex), opportunistinen (esim. Pneumocystis jirovecii, toxoplasma gondii) ja sieni- (hiiva- ja home) -infektiot.

Infektioriski on arvioitava potilaan, patogeenin ja immuunijärjestelmän aiheuttamat tekijät, jotka lisäävät herkkyyttä infektiolle. Pieniin parametreihin, jotka vaativat ennaltaehkäisyä, sisältävät ne neutropeniaa (anc≤500/μl), lymfopeniaa (alc≤500/μl) ja altistumista immunosuppressiolle tai GVHD: lle. Laskimonsisäisen immunoglobuliinin (IVIG) käyttöä tulisi harkita IgG: n kokonaismäärästä

Muut: Tukuhoito: Laskimonsisäinen immuuni globuliini (IVIG)

Laskimonsisäinen immuuni globuliini (IVIG) -hyökkäys on hypogammaglobulinemian paikallisen institutionaalisen standardikäytännön mukainen, mutta sitä ei yleensä suositella.

Lääke: Tukuhoito: Kohtausten ennaltaehkäisy

Koehenkilöt saavat Busulfanin takavarikointia varten levetirasetaamin, fosfenytoiinin tai loratsepaamin kanssa institutionaalisia ohjeita.

Muut: Tukuhoito: CRS: n seuranta ja hallinta

HLA-määrittelyn PBSC: n käyttöön on liitetty suurempi CRS-riski luuytimeen. MMUD PBSC: n infuusion jälkeen päivällä 0, koehenkilöitä tulisi seurata päivittäin 14 päivän ajan CRS: n kehittämiseksi. Korkeaa epäilyindeksiä kehotetaan, etenkin muutamana päivinä infuusion jälkeen. Monet sivustot ovat onnistuneesti puuttuneet tocilitsumabiin vakavien tai pitkittyneiden CR: ien välttämiseksi. CRS-luokat 1-2 ja tocilitsumabia (tai vaihtoehtoisia) kannustetaan tukevaa hoitoa CRS-luokan 3-4, missä aiheen lopputulokseen voidaan vaikuttaa (liite G-CRS-ohjaus ja hallinta).

Muut: Opiskeluhoidon noudattaminen

Tutkimusagenttien antaminen on kirjattava kohteen lääketieteellisessä kaaviossa tutkimuksen hoidon noudattamisen todentamiseksi.

Muut: Kielletty samanaikainen terapia

Ennaltaehkäisevä anti-virus-soluterapiat ja/tai rinnakkain siirtyminen tutkimuksiin, joissa käytetään hoitoja GVHD: n ehkäisemiseksi, on kielletty.

Koehenkilöt, joiden ilmoitetaan saaneen kiellettyä terapiaa, kun tässä tutkimuksessa poistetaan, eikä sitä sisällytetä ensisijaisiin ja toissijaisiin analyyseihin.

PTCY: n aikana (päivä 3 ja 4) ei voida antaa samanaikaisia ​​systeemisiä immunosuppressiivisia aineita. Annetaan tarvittaessa vähintään 24 tuntia päivän 4 ptcy: n valmistumisen jälkeen.

On ratkaisevan tärkeää, että systeemisiä immunosuppressiivisia aineita ei anneta vähintään 24 tuntia päivän +4 PTCY -annoksen päättymisen jälkeen. Tähän sisältyy kortikosteroidit anti-emeetteinä, mutta sulkee pois takrolimuusin ja MMF: n. Steroidien käyttö on sallittua esikäsittelynä ennen ilmastoinnin alkamista, mutta se on kielletty päivästä 0–24 tuntiin päivän 4 ptcy-antamisen jälkeen.

Jos annetaan kiellettyjä hoitomuotoja, nämä tiedot on ilmoitettava tutkimuksessa EDC samanaikaisten lääkkeiden muodossa.

Muut: Sallittu samanaikainen terapia

PTCY: hen liittyvien mahdollisten AES: n esikäsittely ja/tai hoito ovat sallittuja. Koehenkilöt voivat jatkaa kaikkia lääkkeitä paikallisen hoitokeskuksen ja paikallisten institutionaalisten ohjeiden mukaisesti, lukuun ottamatta kohdassa 7.9.1 kuvattuja. Jos GVHD tai infektio tapahtuu, ilmoittautuminen kliiniseen tutkimukseen infektion tai GVHD: n hoitamiseksi on sallittua. Relapsin yhteydessä potilaat saavat ilmoittautua kliiniseen tutkimukseen tai saada sairauksia kohdennetussa hoidossa.

Seuraavat lääkkeet/terapiat on ilmoitettava tutkimuksen EDC -samanaikaisten lääkkeiden muodossa:

• Lääkkeet, jotka on otettu haittavaikutuksiin, jotka on raportoitu tutkimuksen EDC -haittavaikutustapahtumassa.
• Antimikrobinen ennaltaehkäisy (virus, bakteeri, sieni, loinen).
• Antimikrobiset farmaseuttiset ja soluterapiat, joita käytetään luokan IIII infektioiden hoitamiseen BMT CTN -luokituskriteerejä kohti (liite D - BMT CTN -infektioiden luokittelu).
• HCT: n jälkeinen, ensisijainen pahanlaatuinen sairausohjattu farmaseuttiset ja soluterapiat.
• Suunniteltu ylläpitoterapia

Muut: Kielletty samanaikainen terapia

Hoito millä tahansa muulla tutkittavalla lääketieteellisellä tuotteella (IMP) ei ole sallittua tutkimuksen aikana. IMP määritellään mikä tahansa lääkitys ilman tunnettuja FDA: n hyväksymiä merkkejä.

Muita GVHD: n tutkintalääkkeitä ei ole sallittua.

Muut: Sallittu samanaikainen terapia

Abataceptiin liittyvien mahdollisten haittavaikutusten (AE) esikäsittely ja/tai hoito ovat sallittuja.

Muut: Kielletty samanaikainen terapia

Hoito millä tahansa muulla tutkittavalla lääketieteellisellä tuotteella (IMP) ei ole sallittua tutkimuksen aikana. IMP määritellään mikä tahansa lääkitys ilman tunnettuja FDA: n hyväksymiä merkkejä.

Ruxolitinibin samanaikainen käyttö flukonatsoliannoksilla, jotka ovat yli 200 mg päivittäin, tulisi välttää.

Muita GVHD: n tutkintalääkkeitä ei ole sallittua.

Muut: Sallittu samanaikainen terapia

Ruxolitinibiin liittyvien mahdollisten AES: n esikäsittely ja/tai hoito ovat sallittuja.

Lääke: PTCY (25 mg/kg D3, D4)

Syklofosfamidi (25 mg/kg ihanteellinen ruumiinpaino (IBW); [jos todellinen ruumiinpaino (ABW)

Systeemisiä immunosuppressiivisia aineita ei anneta vähintään 24 tuntiin PTCY: n päättymisen jälkeen. Tähän sisältyy kortikosteroidit anti-emeetteinä, mutta se sulkee pois kaikki taulukossa 4 ja taulukossa 5 luetellut lääkkeet osassa 7.1.

Atsolit (esim. Posakonatsoli tai vorikonatsoli) on viivästynyt ilmastoinnin alusta alkaen päivän 4 ptcy-annoksen loppuun saattamalla mahdollisten lääkeaineiden vuorovaikutukset syklofosfamidin kanssa, mikä voi johtaa lisääntyneeseen toksisuuteen.

Lääke: Siirron jälkeinen ruxolitinib

Ruxolitinib annetaan annoksella 5 mg/kg kahdesti päivässä alkaen päivästä 30 HCT: n jälkeen, mikäli sekä absoluuttinen neutrofiilimääritys (ANC) on> 1000/μl ja verihiutaleiden määrä on> 30 000/μl.

Lääke: Tukihoito: Infektioiden vastainen ennaltaehkäisy

Ruxolitinibia saaville osallistujille suositeltu maksimiannoksen flukonatsolia päivittäin on 200 mg.

Muut: Tukihoito: Lipidien korotukset

Arvioi lipiditasot 8-12 viikkoa hoidon alkamisesta ruxolitinibillä ja hoita tarpeen mukaan.

Graft-versus-Host -tautivapaa, uusiutumaton eloonjääminen (GRFS)

GRF: ien vertaamiseksi PBSC-tuotteen siirron jälkeen MMUD: stä hoidon standardin PTCY-pohjaisen GVHD-ennaltaehkäisyn (kontrollivarsi) ja vähentyneen annoksen PTCY: n, ruxolitinibin, takrolimuusin ja MMF: n yhdistelmän välillä.

Graft-versus-Host -tautivapaa, uusiutumaton eloonjääminen (GRFS)

GRF: ien vertaamiseksi PBSC-tuotteen siirron jälkeen MMUD: stä hoidon standardin PTCY-pohjaisen GVHD-ennaltaehkäisyn (kontrollivarsi) ja vähentyneen annoksen PTCY: n, abataceptin ja takrolimuusin yhdistelmän välillä.

Graft-versus-Host -tautivapaa eloonjääminen (GFS)

Arvioida GFS jokaiselle hoitoryhmälle

Infektiovapaa selviytyminen (IFS)

Arvioida IFS jokaiselle hoitoryhmälle

Yleinen eloonjääminen (OS)

Arvioida käyttöjärjestelmä jokaiselle hoitoryhmälle

Etenemisvapaa eloonjääminen (PFS)

Arvioida PFS: ää jokaiselle hoitoryhmälle

Ei-relapsin kuolleisuus (NRM)

Arvioida NRM jokaiselle hoitoryhmälle

Kumulatiivinen uusiutumisen ja sairauden etenemisen esiintyvyys

Arvioida kumulatiivisen uusiutumisen ja sairauden etenemisen kumulatiivisen esiintyvyyden jokaiselle hoitoryhmälle

Neutrofiilien kaivon kumulatiivinen esiintyvyys

Arvioida neutrofiilien kaivon kumulatiivinen esiintyvyys jokaiselle hoitoryhmälle

Verihiutaleiden siirron kumulatiivinen esiintyvyys

Verihiutaleiden siirron kumulatiivisen esiintyvyyden arvioimiseksi jokaiselle hoitoryhmälle

Ensisijainen siirteen vajaatoiminta (PGS) ja toissijainen siirteen vika (SGF)

Arvioida PGF: tä ja SGF: tä jokaiselle hoitoryhmälle

Luovuttajasolujen siirtäminen

Arvioida luovuttajasolujen siirtäminen jokaiselle hoitoryhmälle

AGVHD: n kumulatiivinen esiintyvyys

Arvioida AGVHD: n kumulatiivinen esiintyvyys jokaiselle hoitoryhmälle

CGVHD: n kumulatiivinen esiintyvyys

CGVHD: n kumulatiivisen esiintyvyyden arvioimiseksi jokaiselle hoitoryhmälle

Sytokiinien vapautumisoireyhtymän (CRS) esiintyvyys

Arvioida CRS: n esiintyvyys jokaiselle hoitoryhmälle

≥ asteen 2 infektioiden esiintyvyys

Arvioida ≥ asteen 2 infektioiden esiintyvyys jokaiselle hoitoryhmälle (BMT CTN -luokat II-III -infektiot; luokka 1 ("lievä", yleensä ei ilmoitettu), 2 ("kohtalainen") ja 3 ("vakava/hengenvaarallinen"))))