Protokol platformy pro zkoumání posttransplantačního cyklofosfamidu na bázi profylaxe onemocnění s onemocněním na bázi (ACCELERATE)

Experimentální: Ovládání/Soc

Sdílená kontrolní skupina komparátorů

Lék: Kondicionační režim a

Busulfan a Fludarabine

Doporučený plán, jak je uvedeno níže:

• Dny -6 až -3: Busulfan ≥ 9 mg/kg Celková dávka (IV nebo PO) s monitorováním farmakokinetického (PK) doporučené podle institucionální praxe k dosažení denního plocha pod Curve (AUC) cíl 4800-5300 μm*Min47 nebo Busulfan Plasma Jednotky) 19.7-21,75 mg x h/l48.
• Dny -6 až -2: Chřipka 30 mg/m2/den (upravená pro funkci ledvin) se podává během infuze 30-60 minut IV (maximální kumulativní dávka, 150 mg/m2).

Lék: B

Fludarabine a TBI Doporučený režim Fludarabine Plus TBI je následující:

• Dny -7, -6 a -5: chřipka (30 mg/m2/den, maximální kumulativní dávka, 90 mg/m2), IV

• Dny -4 až -1: TBI (150 CGY podávaných dvakrát denně, celková dávka 1200 CGY)

  • Zdroje záření, rychlosti dávky a stínění sledují institucionální praxi.
  • Ačkoli to není nutné, doporučuje se, aby byl palifermin použit ke zmírnění rizika toxicity sliznic s tímto režimem.

Lék: Kondicionační režim c

Fludarabin a busulfan (chřipka/bu)

Doporučený režim chřipky/BU je následující:

• Dny -6 až -2: chřipka (30 mg/m2/den, doporučená celková dávka 150 mg/m2, ale nepřesahující 180 mg/m2), IV možnosti Busulfan
• Dny -5 až -4: Busulfan bez PK -Busulfan 3,2 mg/kg/den IV nebo ústní ekvivalent; Celková dávka 6,4 mg/kg IV nebo ústního ekvivalentu
• Dny -5 až -4: Busulfan s dávkami PK -cíle na AUC 4000 μmol/min nebo BPEU 16,43 mg x H/l (celkový BPEU 65,72 mg x h/l) je povolen.

Lék: Kondicionační režim d

Fludarabin a Melphalan (chřipka/Mel)

Doporučený režim chřipky/MEL je následující:

• Dny -7 až -3: chřipka (30 mg/m2/den nebo 25 mg/m2/den, celková dávka 125-150 mg/m2), IV
• Den -1: Mel (100-140 mg/m2 IV pro příjemce ve věku 18-59 let; dávka melfalanu nesmí překročit 100 mg/m2, pokud věk 60 a starší nebo vypočítaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) je

Lék: Kondicionační režim e

Fludarabin/cyklofosfamid/celkový ozáření těla (chřipka/cy/TBI)

Doporučený režim chřipky/Cy/TBI je následující:

• Dny -6 až -5: Cy (14,5 mg/kg/den IV, celková dávka 29 mg/kg nebo jednotlivá dávka 50 mg/kg v den -6 [režim Minnesota])
• Dny -6 až -2: Chřipka (30 mg/m2/den, celková dávka 150 mg/m2) IV
• Den -1: TBI 200 CGY hydratace jedné dávky a mesna mohou být podávány podle institucionálních standardů. Pro příjemce RIC/NMA a dárci se shodovali na

Postup: Transplantace hematopoetických buněk

• V den 0 je dárcovský štěp PBSC infuzován.
• Dárcovský PBSC bude shromažďován podle zásad registru NMDP /dárce s cílovou životaschopnou dávkou CD34+ buněk alespoň 4 × 106 /kg hmotnosti příjemce (skutečný, ideální nebo upravený ideál na institucionální praxi).
• Bude zaznamenána dávka buněk CD34+/kg a CD3/kg infuze.
• Pokud je dárcovský štěp PBSC kryokonzervován před začátkem kondicionování, sledujte institucionální postupy, abyste zajistili dostatečnou dávku buněk pro infuzi po rozmrazení.
• Štěp nelze manipulovat s ex vivo k vyčerpání T buněk.

Lék: Ptcy (50 mg/kg d3, d4)

Cyklofosfamid (50 mg/kg ideální tělesná hmotnost (IBW); [Pokud bude skutečná tělesná hmotnost (ABW)

Žádné systémové imunosupresivní látky nejsou podávány až do 24 hodin po dokončení PTCY. To zahrnuje kortikosteroidy jako antiemetika, ale vylučuje jakékoli léky uvedené v části 7.9.1.

Azoly (např. Posaconazol nebo voriconazol) musí být od začátku kondicionování zpožděny do dokončení 4. dne PTCY, aby se zabránilo potenciálním interakcím léčiva léčiva s cyklofosfamidem, což by mohlo vést ke zvýšené toxicitě.

Lék: Postransplantační takrolimus

Takrolimus bude podáván na institucionální praktiky, v dávce 0,05 mg/kg na OS (PO) nebo IV dávku 0,03 mg/kg IBW počínaje dnem + 5. Dávka takrolimu může být zaokrouhlena na nejbližší 0,5 mg pro perorální formulace. Následné dávkování bude založeno na hladinách krve na institucionální pokyny s navrhovaným rozsahem 5-12 ng/ml. Pokud jsou subjekty na lécích, které mění metabolismus takrolimu (např. Souběžné inhibitory CYP3A4), by měla být podle institucionálních postupů změněna počáteční počáteční dávka a následné dávky. Tacrolimus Taper se doporučuje zahájit po 100 dnech po HCT, pokud neexistuje důkaz o aktivním GVHD a skončil den + 180 po HCT.

Lék: Post-transplantační mykofenolát mofetil

MMF bude podáván v dávce 15 mg/kg 3krát denně (TID) (na základě skutečné tělesné hmotnosti), přičemž maximální celková denní dávka nepřesáhne 3 gramy (1 g TID, IV nebo PO). Profylaxe MMF zahájí den + 5 a bude pokračovat až do dne + 35 po transplantaci, kdy by měla být přerušena (není nutný žádný zúžení). Vyšetřovatelé místa studie mohou dávku/zúžení včas, pokud jsou klinicky označeny pro subjekt studie. Zaokrouhlování dávky může být provedeno na institucionální praxi.

Lék: Podpůrná péče: Růstové faktory

Faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) pro urychlení regenerace neutrofilů by měl být podáván od dne +5 s dávkou, cestou podávání, formulací a trváním podávání po institucionálních pokynech. Filgrastimové biosimilars jsou přípustné, ale faktory stimulující kolonie granulocytů-makrofágů nejsou přípustné.

Postup: Podpůrná péče: Krevní výrobky

Transfúzní prahy pro podporu krve budou v souladu se standardními institucionálními pokyny. Všechny krevní výrobky musí být ozářeny.

Jiný: Podpůrná péče: Profylaxe infekce

Subjekty by měly dostávat profylaxi infekce podle institucionálních pokynů a v souladu s pokyny Centra pro kontrolu nemocí (CDC )49. Profylaxe infekce bude zahrnovat, ale není omezena na činidla nebo strategie (např. Screening polymerázové řetězové reakce [PCR] a preventivní terapie), aby se snížilo riziko bakteriálního, virového (např. Adenoviru, CMV, EBV, herpes simplex), oportunistické (např. Pneumocystis jirovecii, toxoplasma gondii) a plísňové (kvasinky a plísně) infekce.

Riziko infekce by mělo posoudit faktory související s pacientem, patogenem a imunitou, které zvyšují náchylnost k infekci. Minimální parametry vyžadující profylaxi zahrnují, ale nejsou omezeny na neutropenii (ANC <500/μl), lymfopenii (ALC <500/μl) a vystavení imunosupresi nebo GVHD. Použití intravenózního imunoglobulinu (IVIG) by mělo být zváženo pro celkový IgG

Jiný: Podpůrná péče: Intravenózní imunitní globulin (IVIG)

Intravenózní imunitní globulin (IVIG) bude podle místní institucionální standardní praxe hypogammaglobulinémie, ale obecně se nedoporučuje.

Lék: Podpůrná péče: Profylaxe záchvatů

Subjekty obdrží na institucionální pokyny Busulfan profylaxi s levetiracetamem, fosfytoinem nebo lorazepamem.

Jiný: Podpůrná péče: Monitorování a řízení CRS

Použití PBSC s MLA-mismated je spojeno s větším rizikem CRS ve srovnání s kostní dřeně. Po infuzi MMUD PBSC v den 0 by se subjekty měly monitorovat denně do 14. dne pro vývoj CRS. Vyzývá se vysoký index podezření, zejména v několika dnech po infuzi. Mnoho webů úspěšně zasáhlo tocilizumab, aby se zabránilo závažným nebo prodlouženým CRS. Podpůrná péče je podporována pro stupně CRS 1-2 a Tocilizumab (nebo alternativu) se doporučuje pro CRS stupeň 3-4, kde může být ovlivněn výsledek subjektu (dodatek G-CRS vedení a řízení).

Jiný: Dodržování studijní léčby

Správa studijních látek musí být zaznamenána v lékařském grafu subjektu pro ověření dodržování studijních léčby.

Jiný: Zakázaná souběžná terapie

Profylaktická antivirová buněčná terapie a/nebo společné zápis do studií využívajících terapie pro prevenci GVHD je zakázáno.

Subjekty uváděné, že byly zakázané terapii, během této studie budou staženy a nebudou zahrnuty do primárních a sekundárních analýz.

Během PTCY (3. den a 4 den) nemohou být podávány žádné souběžné systémové imunosupresivní látky. V případě potřeby podávejte nejméně 24 hodin po dokončení 4. dne PTCY.

Je zásadní, aby nebyla podávána žádná systémová imunosupresivní látka až do 24 hodin po dokončení dne +4 dávky Ptcy. To zahrnuje kortikosteroidy jako antiemetika, ale vylučuje takrolimus a MMF. Použití steroidů je povoleno jako před medikaci před zahájením kondicionování, ale je zakázáno od 0 do 24 hodin po 4. dni. Ptcy podávání.

Jsou -li podány zakázané terapie, musí být tato data ve studii EDC hlášena ve formě doprovodných léků.

Jiný: Povolená doprovodná terapie

Je povolena před medikací a/nebo léčba možných AE souvisejících s PTCY. Subjekty mohou pokračovat ve všech lécích v souladu s místním léčebným centrem a místními institucionálními pokyny, s výjimkou léků popsaných v oddíle 7.9.1. Pokud dojde k GVHD nebo infekci, je přípustný zápis do klinické studie k léčbě infekce nebo GVHD. V době relapsu je pacientům povoleno přihlásit se do klinické studie nebo přijímat léčba cílená onemocnění.

Následující léky/terapie musí být uvedeny ve studii doprovodných léků EDC:

• Léky užívané k léčbě nežádoucích účinků, které byly hlášeny ve formě studie EDC.
• Antimikrobiální profylaxe (virová, bakteriální, plísňová, parazitická).
• Antimikrobiální farmaceutická a buněčná terapie používaná k léčbě infekcí stupně II -III na kritéria třídění BMT CTN (dodatek D - BMT CTN infekce třídění).
• Po HCT, primární farmaceutické a buněčné terapie zaměřené na maligní onemocnění.
• Plánovaná udržovací terapie

Jiný: Zakázaná souběžná terapie

Léčba jakýmkoli jiným vyšetřovacím léčivým produktem (IMP) není během studijní léčby povolena. IMP je definován jako jakýkoli lék bez známých indikací schválených FDA.

Žádné další vyšetřovací léky pro GVHD nejsou povoleny.

Jiný: Povolená doprovodná terapie

Je povolena premedikace a/nebo léčba možných nežádoucích účinků (AE) souvisejících s abataceptem.

Jiný: Zakázaná souběžná terapie

Léčba jakýmkoli jiným vyšetřovacím léčivým produktem (IMP) není během studijní léčby povolena. IMP je definován jako jakýkoli lék bez známých indikací schválených FDA.

Je třeba se vyhnout souběžnému použití ruxolitinibu s dávkami flukonazolu o více než 200 mg denně.

Žádné další vyšetřovací léky pro GVHD nejsou povoleny.

Jiný: Povolená doprovodná terapie

Je povolena premedikace a/nebo léčba možných AE souvisejících s ruxolitinibem.

Experimentální: Accel-001

Intervence 1

Lék: Kondicionační režim a

Busulfan a Fludarabine

Doporučený plán, jak je uvedeno níže:

• Dny -6 až -3: Busulfan ≥ 9 mg/kg Celková dávka (IV nebo PO) s monitorováním farmakokinetického (PK) doporučené podle institucionální praxe k dosažení denního plocha pod Curve (AUC) cíl 4800-5300 μm*Min47 nebo Busulfan Plasma Jednotky) 19.7-21,75 mg x h/l48.
• Dny -6 až -2: Chřipka 30 mg/m2/den (upravená pro funkci ledvin) se podává během infuze 30-60 minut IV (maximální kumulativní dávka, 150 mg/m2).

Lék: B

Fludarabine a TBI Doporučený režim Fludarabine Plus TBI je následující:

• Dny -7, -6 a -5: chřipka (30 mg/m2/den, maximální kumulativní dávka, 90 mg/m2), IV

• Dny -4 až -1: TBI (150 CGY podávaných dvakrát denně, celková dávka 1200 CGY)

  • Zdroje záření, rychlosti dávky a stínění sledují institucionální praxi.
  • Ačkoli to není nutné, doporučuje se, aby byl palifermin použit ke zmírnění rizika toxicity sliznic s tímto režimem.

Lék: Kondicionační režim c

Fludarabin a busulfan (chřipka/bu)

Doporučený režim chřipky/BU je následující:

• Dny -6 až -2: chřipka (30 mg/m2/den, doporučená celková dávka 150 mg/m2, ale nepřesahující 180 mg/m2), IV možnosti Busulfan
• Dny -5 až -4: Busulfan bez PK -Busulfan 3,2 mg/kg/den IV nebo ústní ekvivalent; Celková dávka 6,4 mg/kg IV nebo ústního ekvivalentu
• Dny -5 až -4: Busulfan s dávkami PK -cíle na AUC 4000 μmol/min nebo BPEU 16,43 mg x H/l (celkový BPEU 65,72 mg x h/l) je povolen.

Lék: Kondicionační režim d

Fludarabin a Melphalan (chřipka/Mel)

Doporučený režim chřipky/MEL je následující:

• Dny -7 až -3: chřipka (30 mg/m2/den nebo 25 mg/m2/den, celková dávka 125-150 mg/m2), IV
• Den -1: Mel (100-140 mg/m2 IV pro příjemce ve věku 18-59 let; dávka melfalanu nesmí překročit 100 mg/m2, pokud věk 60 a starší nebo vypočítaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) je

Lék: Kondicionační režim e

Fludarabin/cyklofosfamid/celkový ozáření těla (chřipka/cy/TBI)

Doporučený režim chřipky/Cy/TBI je následující:

• Dny -6 až -5: Cy (14,5 mg/kg/den IV, celková dávka 29 mg/kg nebo jednotlivá dávka 50 mg/kg v den -6 [režim Minnesota])
• Dny -6 až -2: Chřipka (30 mg/m2/den, celková dávka 150 mg/m2) IV
• Den -1: TBI 200 CGY hydratace jedné dávky a mesna mohou být podávány podle institucionálních standardů. Pro příjemce RIC/NMA a dárci se shodovali na

Postup: Transplantace hematopoetických buněk

• V den 0 je dárcovský štěp PBSC infuzován.
• Dárcovský PBSC bude shromažďován podle zásad registru NMDP /dárce s cílovou životaschopnou dávkou CD34+ buněk alespoň 4 × 106 /kg hmotnosti příjemce (skutečný, ideální nebo upravený ideál na institucionální praxi).
• Bude zaznamenána dávka buněk CD34+/kg a CD3/kg infuze.
• Pokud je dárcovský štěp PBSC kryokonzervován před začátkem kondicionování, sledujte institucionální postupy, abyste zajistili dostatečnou dávku buněk pro infuzi po rozmrazení.
• Štěp nelze manipulovat s ex vivo k vyčerpání T buněk.

Lék: Postransplantační takrolimus

Takrolimus bude podáván na institucionální praktiky, v dávce 0,05 mg/kg na OS (PO) nebo IV dávku 0,03 mg/kg IBW počínaje dnem + 5. Dávka takrolimu může být zaokrouhlena na nejbližší 0,5 mg pro perorální formulace. Následné dávkování bude založeno na hladinách krve na institucionální pokyny s navrhovaným rozsahem 5-12 ng/ml. Pokud jsou subjekty na lécích, které mění metabolismus takrolimu (např. Souběžné inhibitory CYP3A4), by měla být podle institucionálních postupů změněna počáteční počáteční dávka a následné dávky. Tacrolimus Taper se doporučuje zahájit po 100 dnech po HCT, pokud neexistuje důkaz o aktivním GVHD a skončil den + 180 po HCT.

Lék: Podpůrná péče: Růstové faktory

Faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) pro urychlení regenerace neutrofilů by měl být podáván od dne +5 s dávkou, cestou podávání, formulací a trváním podávání po institucionálních pokynech. Filgrastimové biosimilars jsou přípustné, ale faktory stimulující kolonie granulocytů-makrofágů nejsou přípustné.

Postup: Podpůrná péče: Krevní výrobky

Transfúzní prahy pro podporu krve budou v souladu se standardními institucionálními pokyny. Všechny krevní výrobky musí být ozářeny.

Jiný: Podpůrná péče: Profylaxe infekce

Subjekty by měly dostávat profylaxi infekce podle institucionálních pokynů a v souladu s pokyny Centra pro kontrolu nemocí (CDC )49. Profylaxe infekce bude zahrnovat, ale není omezena na činidla nebo strategie (např. Screening polymerázové řetězové reakce [PCR] a preventivní terapie), aby se snížilo riziko bakteriálního, virového (např. Adenoviru, CMV, EBV, herpes simplex), oportunistické (např. Pneumocystis jirovecii, toxoplasma gondii) a plísňové (kvasinky a plísně) infekce.

Riziko infekce by mělo posoudit faktory související s pacientem, patogenem a imunitou, které zvyšují náchylnost k infekci. Minimální parametry vyžadující profylaxi zahrnují, ale nejsou omezeny na neutropenii (ANC <500/μl), lymfopenii (ALC <500/μl) a vystavení imunosupresi nebo GVHD. Použití intravenózního imunoglobulinu (IVIG) by mělo být zváženo pro celkový IgG

Jiný: Podpůrná péče: Intravenózní imunitní globulin (IVIG)

Intravenózní imunitní globulin (IVIG) bude podle místní institucionální standardní praxe hypogammaglobulinémie, ale obecně se nedoporučuje.

Lék: Podpůrná péče: Profylaxe záchvatů

Subjekty obdrží na institucionální pokyny Busulfan profylaxi s levetiracetamem, fosfytoinem nebo lorazepamem.

Jiný: Podpůrná péče: Monitorování a řízení CRS

Použití PBSC s MLA-mismated je spojeno s větším rizikem CRS ve srovnání s kostní dřeně. Po infuzi MMUD PBSC v den 0 by se subjekty měly monitorovat denně do 14. dne pro vývoj CRS. Vyzývá se vysoký index podezření, zejména v několika dnech po infuzi. Mnoho webů úspěšně zasáhlo tocilizumab, aby se zabránilo závažným nebo prodlouženým CRS. Podpůrná péče je podporována pro stupně CRS 1-2 a Tocilizumab (nebo alternativu) se doporučuje pro CRS stupeň 3-4, kde může být ovlivněn výsledek subjektu (dodatek G-CRS vedení a řízení).

Jiný: Dodržování studijní léčby

Správa studijních látek musí být zaznamenána v lékařském grafu subjektu pro ověření dodržování studijních léčby.

Jiný: Zakázaná souběžná terapie

Profylaktická antivirová buněčná terapie a/nebo společné zápis do studií využívajících terapie pro prevenci GVHD je zakázáno.

Subjekty uváděné, že byly zakázané terapii, během této studie budou staženy a nebudou zahrnuty do primárních a sekundárních analýz.

Během PTCY (3. den a 4 den) nemohou být podávány žádné souběžné systémové imunosupresivní látky. V případě potřeby podávejte nejméně 24 hodin po dokončení 4. dne PTCY.

Je zásadní, aby nebyla podávána žádná systémová imunosupresivní látka až do 24 hodin po dokončení dne +4 dávky Ptcy. To zahrnuje kortikosteroidy jako antiemetika, ale vylučuje takrolimus a MMF. Použití steroidů je povoleno jako před medikaci před zahájením kondicionování, ale je zakázáno od 0 do 24 hodin po 4. dni. Ptcy podávání.

Jsou -li podány zakázané terapie, musí být tato data ve studii EDC hlášena ve formě doprovodných léků.

Jiný: Povolená doprovodná terapie

Je povolena před medikací a/nebo léčba možných AE souvisejících s PTCY. Subjekty mohou pokračovat ve všech lécích v souladu s místním léčebným centrem a místními institucionálními pokyny, s výjimkou léků popsaných v oddíle 7.9.1. Pokud dojde k GVHD nebo infekci, je přípustný zápis do klinické studie k léčbě infekce nebo GVHD. V době relapsu je pacientům povoleno přihlásit se do klinické studie nebo přijímat léčba cílená onemocnění.

Následující léky/terapie musí být uvedeny ve studii doprovodných léků EDC:

• Léky užívané k léčbě nežádoucích účinků, které byly hlášeny ve formě studie EDC.
• Antimikrobiální profylaxe (virová, bakteriální, plísňová, parazitická).
• Antimikrobiální farmaceutická a buněčná terapie používaná k léčbě infekcí stupně II -III na kritéria třídění BMT CTN (dodatek D - BMT CTN infekce třídění).
• Po HCT, primární farmaceutické a buněčné terapie zaměřené na maligní onemocnění.
• Plánovaná udržovací terapie

Jiný: Zakázaná souběžná terapie

Léčba jakýmkoli jiným vyšetřovacím léčivým produktem (IMP) není během studijní léčby povolena. IMP je definován jako jakýkoli lék bez známých indikací schválených FDA.

Žádné další vyšetřovací léky pro GVHD nejsou povoleny.

Jiný: Povolená doprovodná terapie

Je povolena premedikace a/nebo léčba možných nežádoucích účinků (AE) souvisejících s abataceptem.

Jiný: Zakázaná souběžná terapie

Léčba jakýmkoli jiným vyšetřovacím léčivým produktem (IMP) není během studijní léčby povolena. IMP je definován jako jakýkoli lék bez známých indikací schválených FDA.

Je třeba se vyhnout souběžnému použití ruxolitinibu s dávkami flukonazolu o více než 200 mg denně.

Žádné další vyšetřovací léky pro GVHD nejsou povoleny.

Jiný: Povolená doprovodná terapie

Je povolena premedikace a/nebo léčba možných AE souvisejících s ruxolitinibem.

Lék: Ptcy (25 mg/kg d3, d4)

Cyklofosfamid (25 mg/kg ideální tělesná hmotnost (IBW); [Pokud bude skutečná tělesná hmotnost (ABW)

Žádné systémové imunosupresivní látky nejsou podávány až do 24 hodin po dokončení PTCY. This includes corticosteroids as anti-emetics but excludes any drugs listed in Table 4 and Table 5 in Section 7.1.

Azoly (např. Posaconazol nebo voriconazol) musí být od začátku kondicionování zpožděny do dokončení 4. dne Ptcy, aby se zabránilo potenciálním interakcím s léčivem léčiva s cyklofosfamidem, což by mohlo vést ke zvýšené toxicitě.

Lék: Post-transplantační abatacept

Abatacept bude podáván v dávce 10 mg/kg s maximálně 1000 mg.

Jiný: Podpůrná péče: Profylaxe proti infekcím

Zvažte monitorování reaktivace EBV během léčby abataceptu a pokračujte po dobu šesti měsíců po HCT.

Zvažte monitorování a profylaxi pro infekci/reaktivaci CMV během léčby abataceptu a po dobu šesti měsíců po HCT.

Experimentální: Accel-002

Intervence 2

Lék: Kondicionační režim a

Busulfan a Fludarabine

Doporučený plán, jak je uvedeno níže:

• Dny -6 až -3: Busulfan ≥ 9 mg/kg Celková dávka (IV nebo PO) s monitorováním farmakokinetického (PK) doporučené podle institucionální praxe k dosažení denního plocha pod Curve (AUC) cíl 4800-5300 μm*Min47 nebo Busulfan Plasma Jednotky) 19.7-21,75 mg x h/l48.
• Dny -6 až -2: Chřipka 30 mg/m2/den (upravená pro funkci ledvin) se podává během infuze 30-60 minut IV (maximální kumulativní dávka, 150 mg/m2).

Lék: B

Fludarabine a TBI Doporučený režim Fludarabine Plus TBI je následující:

• Dny -7, -6 a -5: chřipka (30 mg/m2/den, maximální kumulativní dávka, 90 mg/m2), IV

• Dny -4 až -1: TBI (150 CGY podávaných dvakrát denně, celková dávka 1200 CGY)

  • Zdroje záření, rychlosti dávky a stínění sledují institucionální praxi.
  • Ačkoli to není nutné, doporučuje se, aby byl palifermin použit ke zmírnění rizika toxicity sliznic s tímto režimem.

Lék: Kondicionační režim c

Fludarabin a busulfan (chřipka/bu)

Doporučený režim chřipky/BU je následující:

• Dny -6 až -2: chřipka (30 mg/m2/den, doporučená celková dávka 150 mg/m2, ale nepřesahující 180 mg/m2), IV možnosti Busulfan
• Dny -5 až -4: Busulfan bez PK -Busulfan 3,2 mg/kg/den IV nebo ústní ekvivalent; Celková dávka 6,4 mg/kg IV nebo ústního ekvivalentu
• Dny -5 až -4: Busulfan s dávkami PK -cíle na AUC 4000 μmol/min nebo BPEU 16,43 mg x H/l (celkový BPEU 65,72 mg x h/l) je povolen.

Lék: Kondicionační režim d

Fludarabin a Melphalan (chřipka/Mel)

Doporučený režim chřipky/MEL je následující:

• Dny -7 až -3: chřipka (30 mg/m2/den nebo 25 mg/m2/den, celková dávka 125-150 mg/m2), IV
• Den -1: Mel (100-140 mg/m2 IV pro příjemce ve věku 18-59 let; dávka melfalanu nesmí překročit 100 mg/m2, pokud věk 60 a starší nebo vypočítaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) je

Lék: Kondicionační režim e

Fludarabin/cyklofosfamid/celkový ozáření těla (chřipka/cy/TBI)

Doporučený režim chřipky/Cy/TBI je následující:

• Dny -6 až -5: Cy (14,5 mg/kg/den IV, celková dávka 29 mg/kg nebo jednotlivá dávka 50 mg/kg v den -6 [režim Minnesota])
• Dny -6 až -2: Chřipka (30 mg/m2/den, celková dávka 150 mg/m2) IV
• Den -1: TBI 200 CGY hydratace jedné dávky a mesna mohou být podávány podle institucionálních standardů. Pro příjemce RIC/NMA a dárci se shodovali na

Postup: Transplantace hematopoetických buněk

• V den 0 je dárcovský štěp PBSC infuzován.
• Dárcovský PBSC bude shromažďován podle zásad registru NMDP /dárce s cílovou životaschopnou dávkou CD34+ buněk alespoň 4 × 106 /kg hmotnosti příjemce (skutečný, ideální nebo upravený ideál na institucionální praxi).
• Bude zaznamenána dávka buněk CD34+/kg a CD3/kg infuze.
• Pokud je dárcovský štěp PBSC kryokonzervován před začátkem kondicionování, sledujte institucionální postupy, abyste zajistili dostatečnou dávku buněk pro infuzi po rozmrazení.
• Štěp nelze manipulovat s ex vivo k vyčerpání T buněk.

Lék: Postransplantační takrolimus

Takrolimus bude podáván na institucionální praktiky, v dávce 0,05 mg/kg na OS (PO) nebo IV dávku 0,03 mg/kg IBW počínaje dnem + 5. Dávka takrolimu může být zaokrouhlena na nejbližší 0,5 mg pro perorální formulace. Následné dávkování bude založeno na hladinách krve na institucionální pokyny s navrhovaným rozsahem 5-12 ng/ml. Pokud jsou subjekty na lécích, které mění metabolismus takrolimu (např. Souběžné inhibitory CYP3A4), by měla být podle institucionálních postupů změněna počáteční počáteční dávka a následné dávky. Tacrolimus Taper se doporučuje zahájit po 100 dnech po HCT, pokud neexistuje důkaz o aktivním GVHD a skončil den + 180 po HCT.

Lék: Post-transplantační mykofenolát mofetil

MMF bude podáván v dávce 15 mg/kg 3krát denně (TID) (na základě skutečné tělesné hmotnosti), přičemž maximální celková denní dávka nepřesáhne 3 gramy (1 g TID, IV nebo PO). Profylaxe MMF zahájí den + 5 a bude pokračovat až do dne + 35 po transplantaci, kdy by měla být přerušena (není nutný žádný zúžení). Vyšetřovatelé místa studie mohou dávku/zúžení včas, pokud jsou klinicky označeny pro subjekt studie. Zaokrouhlování dávky může být provedeno na institucionální praxi.

Lék: Podpůrná péče: Růstové faktory

Faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) pro urychlení regenerace neutrofilů by měl být podáván od dne +5 s dávkou, cestou podávání, formulací a trváním podávání po institucionálních pokynech. Filgrastimové biosimilars jsou přípustné, ale faktory stimulující kolonie granulocytů-makrofágů nejsou přípustné.

Postup: Podpůrná péče: Krevní výrobky

Transfúzní prahy pro podporu krve budou v souladu se standardními institucionálními pokyny. Všechny krevní výrobky musí být ozářeny.

Jiný: Podpůrná péče: Profylaxe infekce

Subjekty by měly dostávat profylaxi infekce podle institucionálních pokynů a v souladu s pokyny Centra pro kontrolu nemocí (CDC )49. Profylaxe infekce bude zahrnovat, ale není omezena na činidla nebo strategie (např. Screening polymerázové řetězové reakce [PCR] a preventivní terapie), aby se snížilo riziko bakteriálního, virového (např. Adenoviru, CMV, EBV, herpes simplex), oportunistické (např. Pneumocystis jirovecii, toxoplasma gondii) a plísňové (kvasinky a plísně) infekce.

Riziko infekce by mělo posoudit faktory související s pacientem, patogenem a imunitou, které zvyšují náchylnost k infekci. Minimální parametry vyžadující profylaxi zahrnují, ale nejsou omezeny na neutropenii (ANC <500/μl), lymfopenii (ALC <500/μl) a vystavení imunosupresi nebo GVHD. Použití intravenózního imunoglobulinu (IVIG) by mělo být zváženo pro celkový IgG

Jiný: Podpůrná péče: Intravenózní imunitní globulin (IVIG)

Intravenózní imunitní globulin (IVIG) bude podle místní institucionální standardní praxe hypogammaglobulinémie, ale obecně se nedoporučuje.

Lék: Podpůrná péče: Profylaxe záchvatů

Subjekty obdrží na institucionální pokyny Busulfan profylaxi s levetiracetamem, fosfytoinem nebo lorazepamem.

Jiný: Podpůrná péče: Monitorování a řízení CRS

Použití PBSC s MLA-mismated je spojeno s větším rizikem CRS ve srovnání s kostní dřeně. Po infuzi MMUD PBSC v den 0 by se subjekty měly monitorovat denně do 14. dne pro vývoj CRS. Vyzývá se vysoký index podezření, zejména v několika dnech po infuzi. Mnoho webů úspěšně zasáhlo tocilizumab, aby se zabránilo závažným nebo prodlouženým CRS. Podpůrná péče je podporována pro stupně CRS 1-2 a Tocilizumab (nebo alternativu) se doporučuje pro CRS stupeň 3-4, kde může být ovlivněn výsledek subjektu (dodatek G-CRS vedení a řízení).

Jiný: Dodržování studijní léčby

Správa studijních látek musí být zaznamenána v lékařském grafu subjektu pro ověření dodržování studijních léčby.

Jiný: Zakázaná souběžná terapie

Profylaktická antivirová buněčná terapie a/nebo společné zápis do studií využívajících terapie pro prevenci GVHD je zakázáno.

Subjekty uváděné, že byly zakázané terapii, během této studie budou staženy a nebudou zahrnuty do primárních a sekundárních analýz.

Během PTCY (3. den a 4 den) nemohou být podávány žádné souběžné systémové imunosupresivní látky. V případě potřeby podávejte nejméně 24 hodin po dokončení 4. dne PTCY.

Je zásadní, aby nebyla podávána žádná systémová imunosupresivní látka až do 24 hodin po dokončení dne +4 dávky Ptcy. To zahrnuje kortikosteroidy jako antiemetika, ale vylučuje takrolimus a MMF. Použití steroidů je povoleno jako před medikaci před zahájením kondicionování, ale je zakázáno od 0 do 24 hodin po 4. dni. Ptcy podávání.

Jsou -li podány zakázané terapie, musí být tato data ve studii EDC hlášena ve formě doprovodných léků.

Jiný: Povolená doprovodná terapie

Je povolena před medikací a/nebo léčba možných AE souvisejících s PTCY. Subjekty mohou pokračovat ve všech lécích v souladu s místním léčebným centrem a místními institucionálními pokyny, s výjimkou léků popsaných v oddíle 7.9.1. Pokud dojde k GVHD nebo infekci, je přípustný zápis do klinické studie k léčbě infekce nebo GVHD. V době relapsu je pacientům povoleno přihlásit se do klinické studie nebo přijímat léčba cílená onemocnění.

Následující léky/terapie musí být uvedeny ve studii doprovodných léků EDC:

• Léky užívané k léčbě nežádoucích účinků, které byly hlášeny ve formě studie EDC.
• Antimikrobiální profylaxe (virová, bakteriální, plísňová, parazitická).
• Antimikrobiální farmaceutická a buněčná terapie používaná k léčbě infekcí stupně II -III na kritéria třídění BMT CTN (dodatek D - BMT CTN infekce třídění).
• Po HCT, primární farmaceutické a buněčné terapie zaměřené na maligní onemocnění.
• Plánovaná udržovací terapie

Jiný: Zakázaná souběžná terapie

Léčba jakýmkoli jiným vyšetřovacím léčivým produktem (IMP) není během studijní léčby povolena. IMP je definován jako jakýkoli lék bez známých indikací schválených FDA.

Žádné další vyšetřovací léky pro GVHD nejsou povoleny.

Jiný: Povolená doprovodná terapie

Je povolena premedikace a/nebo léčba možných nežádoucích účinků (AE) souvisejících s abataceptem.

Jiný: Zakázaná souběžná terapie

Léčba jakýmkoli jiným vyšetřovacím léčivým produktem (IMP) není během studijní léčby povolena. IMP je definován jako jakýkoli lék bez známých indikací schválených FDA.

Je třeba se vyhnout souběžnému použití ruxolitinibu s dávkami flukonazolu o více než 200 mg denně.

Žádné další vyšetřovací léky pro GVHD nejsou povoleny.

Jiný: Povolená doprovodná terapie

Je povolena premedikace a/nebo léčba možných AE souvisejících s ruxolitinibem.

Lék: Ptcy (25 mg/kg d3, d4)

Cyklofosfamid (25 mg/kg ideální tělesná hmotnost (IBW); [Pokud bude skutečná tělesná hmotnost (ABW)

Žádné systémové imunosupresivní látky nejsou podávány až do 24 hodin po dokončení PTCY. This includes corticosteroids as anti-emetics but excludes any drugs listed in Table 4 and Table 5 in Section 7.1.

Azoly (např. Posaconazol nebo voriconazol) musí být od začátku kondicionování zpožděny do dokončení 4. dne Ptcy, aby se zabránilo potenciálním interakcím s léčivem léčiva s cyklofosfamidem, což by mohlo vést ke zvýšené toxicitě.

Lék: Posttransplantační ruxolitinib

Ruxolitinib bude podáván v dávce 5 mg/kg dvakrát denně počínaje 30. dnem po HCT, za předpokladu, že absolutní počet neutrofilů (ANC) je> 1000/μl a počet destiček je> 30 000/μl.

Lék: Podpůrná péče: Profylaxe proti infekcím

Pro účastníky, kteří dostávají ruxolitinib, je doporučená maximální dávka flukonazolu denně 200 mg.

Jiný: Podpůrná péče: Vyvýšení lipidů

Posoudit hladiny lipidů 8-12 týdnů od začátku terapie s ruxolitinibem a podle potřeby léčba.

GRFS)

Porovnání GRF po transplantaci produktu PBSC z MMUD mezi profylaxí GVHD na bázi PTCY na bázi PTCY (kontrolní rameno) a kombinací redukované dávky Ptcy, ruxolitinibu, takrolimu a MMF.

GRFS)

Porovnat GRF po transplantaci produktu PBSC z MMUD mezi profylaxí GVHD na bázi standardní péče (kontrolní rameno) a kombinací redukované dávky Ptcy, abatacept a takrolimus.

Přežití bez onemocnění s onemocněním pro štěpy (GFS)

Posoudit GFS pro každou z léčebných ramen

Přežití bez infekce (IFS)

Posoudit IFS pro každou z léčebných ramen

Celkové přežití (OS)

Posoudit OS pro každou z léčebných ramen

Přežití bez progrese (PFS)

Posoudit PFS pro každou z léčebných ramen

Úmrtnost bez relapsu (NRM)

Posoudit NRM pro každou z léčebných ramen

Kumulativní výskyt relapsu a progrese onemocnění

Posoudit kumulativní výskyt relapsu a progrese onemocnění pro každou z léčebných ramen

Kumulativní výskyt neutrofilního engraftmentu

Posoudit kumulativní výskyt neutrofilního štěpení pro každou z léčebných ramen

Kumulativní výskyt engurafmentu destiček

Posoudit kumulativní výskyt engraftmentu destiček pro každou z ošetřovacích ramen

Primární selhání štěpu (PGS) a sekundární selhání štěpu (SGF)

Posoudit PGF a SGF pro každou z léčebných ramen

Engraftment dárcovských buněk

Posoudit engrafment dárcovských buněk pro každou z léčebných ramen

Kumulativní výskyt AGVHD

Posoudit kumulativní výskyt AGVHD pro každou z léčebných ramen

Kumulativní výskyt CGVHD

Posoudit kumulativní výskyt CGVHD pro každou z léčebných ramen

Výskyt syndromu uvolňování cytokinů (CRS)

Posoudit výskyt CRS pro každou z léčebných ramen

Výskyt infekcí ≥ stupně 2

Pro posouzení výskytu infekcí ≥ stupně 2 pro každou z léčebných ramen (infekce BMT CTN II-III; stupně 1 („mírné“, obecně nehlášené), 2 („mírné“) a 3 („závažné/život ohrožující“))