Un protocole de plate-forme pour étudier la prophylaxie de la maladie à base de cyclophosphamide post-transplantation à base de cycle (ACCELERATE)

Expérimental: Contrôle / soc

Groupe de contrôle du comparateur partagé

Médicament: Régime de conditionnement a

Busulfan et fludarabine

Horaire recommandé comme ci-dessous:

• Jours -6 à -3: busulfan ≥ 9 mg / kg dose totale (IV ou PO) avec surveillance pharmacocinétique (PK) recommandée conformément à la pratique institutionnelle pour atteindre une zone quotidienne sous la courbe (AUC) de 4800-5300 μm * Min47 ou Busulfan Plasma Units (BPEU) 19.7-21.75 Mg x H / L48.
• Days -6 à -2: grippe 30 mg / m2 / jour (ajusté pour la fonction rénale) est administré sur une perfusion IV de 30 à 60 minutes (dose cumulative maximale, 150 mg / m2).

Médicament: Régime de conditionnement b

Fludarabine et TBI Le régime de fludarabine plus TBI recommandé est le suivant:

• Jours -7, -6 et -5: grippe (30 mg / m2 / jour, dose cumulative maximale, 90 mg / m2), IV

• Jours -4 à -1: TBI (150 cgy administré deux fois par jour, 1200 cgy dose totale)

  • Les sources de rayonnement, les taux de dose et le blindage suivent la pratique institutionnelle.
  • Bien qu'il ne soit pas requis, il est recommandé d'utiliser la palifermine pour atténuer le risque de toxicité muqueuse avec ce régime.

Médicament: Régime de conditionnement c

Fludarabine et busulfan (grippe / bu)

Le régime grippe / bu recommandé est le suivant:

• Jours -6 à -2: grippe (30 mg / m2 / jour, dose totale recommandée de 150 mg / m2, mais ne dépassant pas 180 mg / m2), IV Busulfan Options
• Jours -5 à -4: busulfan sans pk - busulfan 3,2 mg / kg / jour IV ou équivalent oral; dose totale de 6,4 mg / kg IV ou équivalent oral respectivement
• Days -5 à -4: Busulfan avec PK - Doses cibles à l'ASC de 4000 μmol / min ou BPEU de 16,43 mg x h / L (BPEU total de 65,72 mg x h / l) ou moins est autorisé.

Médicament: Régime de conditionnement d

Fludarabine et melphalan (grippe / mel)

Le régime de grippe / MEL recommandé est le suivant:

• Jours -7 à -3: grippe (30 mg / m2 / jour ou 25 mg / m2 / jour, dose totale de 125-150 mg / m2), iv
• Jour -1: MEL (100-140 mg / m2 IV pour les receveurs âgés de 18 à 59 ans; la dose de melphalan ne peut pas dépasser 100 mg / m2 si 60 ans ou plus ou le taux de filtration glomérulaire calculé (DFG) est

Médicament: Régime de conditionnement e

Fludarabine / cyclophosphamide / irradiation totale du corps (grippe / cy / tbi)

Le régime de grippe / cy / TBI recommandé est le suivant:

• Jours -6 à -5: Cy (14,5 mg / kg / jour IV, dose totale de 29 mg / kg ou dose unique 50 mg / kg le jour -6 [régime du Minnesota]))
• Jours -6 à -2: grippe (30 mg / m2 / jour, dose totale de 150 mg / m2) iv
• Jour -1: Hydratation à dose unique TBI 200 CGY et la Mesna peut être administrée par normes institutionnelles. Pour les destinataires de RIC / NMA et de donateurs assortis à

Procédure: Transplantation de cellules hématopoïétiques

• Le jour 0, la greffe PBSC du donneur est infusée.
• Le Donor PBSC sera collecté selon les politiques de registre NMDP / donneur avec une dose de cellule CD34 + viable cible d'au moins 4 × 106 / kg de poids receveur (idéal réel, idéal ou ajusté par pratique institutionnelle).
• La dose de cellules CD34 + / kg et les cellules CD3 / kg infusées sera enregistrée.
• Si le greffon PBSC donneur est cryoconservé avant le début du conditionnement, suivez les pratiques institutionnelles pour vous assurer qu'une dose cellulaire suffisante est disponible pour la perfusion après la dégel.
• La greffe ne peut pas être manipulée ex vivo pour épuiser les cellules T.

Médicament: PTCY (50 mg / kg d3, d4)

Le cyclophosphamide (50 mg / kg de poids corporel idéal (IBW); [Si le poids corporel réel (ABW)

Aucun agent immunosuppresseur systémique n'est donné jusqu'à au moins 24 heures après l'achèvement du PTCY. Cela inclut les corticostéroïdes comme anti-émétiques, mais exclut tous les médicaments énumérés dans la section 7.9.1.

Les azoles (par exemple, le posaconazole ou le voriconazole) doivent être retardés dès le début du conditionnement en terminant la dose PTCY du jour 4 pour éviter les interactions médicamenteuses potentielles avec le cyclophosphamide qui pourraient entraîner une toxicité accrue.

Médicament: Tacrolimus post-transplantation

Le tacrolimus sera donné par des pratiques institutionnelles, à une dose de 0,05 mg / kg par OS (PO) ou une dose IV de 0,03 mg / kg d'IBW à partir du jour + 5. La dose de tacrolimus peut être arrondi à 0,5 mg le plus proche pour les formulations orales. Le dosage ultérieur sera basé sur des taux sanguins par lignes directrices institutionnelles avec une plage suggérée de 5 à 12 ng / ml. Si les sujets sont sous des médicaments qui modifient le métabolisme du tacrolimus (par exemple, les inhibiteurs simultanés du CYP3A4), la dose de départ initiale et les doses ultérieures doivent être modifiées conformément aux pratiques institutionnelles. Le conique de tacrolimus est recommandé d'être initié à 100 jours après HCT s'il n'y a aucune preuve de GVHD actif et terminé par jour + 180 post HCT.

Médicament: Mycophénolate post-transplantation mofetil

Le MMF sera donné à une dose de 15 mg / kg 3 fois par jour (TID) (basé sur le poids corporel réel) avec la dose quotidienne totale maximale pour ne pas dépasser 3 grammes (1g TID, IV ou PO). La prophylaxie MMF commencera le jour + 5 et se poursuivra jusqu'au jour + 35 post-transplantation, date à laquelle il devrait être interrompu (pas de cône nécessaire). Les chercheurs du site de l'étude peuvent modifier la dose / conique précoce si cliniquement indiqué pour le sujet de l'étude. L'arrondissement de la dose peut être effectué par pratique institutionnelle.

Médicament: Soins de soutien: facteurs de croissance

Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) pour accélérer la récupération des neutrophiles doit être administré à partir du jour +5 avec la dose, la voie d'administration, la formulation et la durée de l'administration suite aux directives institutionnelles. Les biosimilaires filgrastim sont autorisés, mais les facteurs de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages ne sont pas autorisés.

Procédure: Soins de soutien: produits sanguins

Les seuils de transfusion pour le soutien aux produits sanguins seront conformes aux directives institutionnelles standard. Tous les produits sanguins doivent être irradiés.

Autre: Soins de soutien: prophylaxie de l'infection

Les sujets doivent recevoir une prophylaxie des infections conformément aux directives institutionnelles et conformément aux directives du Center for Disease Control (CDC )49. La prophylaxie de l'infection comprendra, mais sans s'y limiter, les agents ou les stratégies (par exemple, la réaction en chaîne par polymérase [PCR] dépistage et thérapie préventive) pour réduire le risque de bactérien, viral (par exemple, adénovirus, CMV, EBV, herpès simplex), opportuniste (par exemple. Pneumocystis jirovecii, toxoplasma gondii) et infections fongiques (levure et moisissure).

Le risque d'infection devrait évaluer les facteurs liés au patient, aux agents pathogènes et immunitaires qui augmentent la sensibilité à l'infection. Les paramètres minimaux nécessitant une prophylaxie comprennent mais sans s'y limiter la neutropénie (anc≤500 / μl), la lymphopénie (ALC≤500 / μl) et l'exposition à l'immunosuppression ou à la GVHD. L'utilisation d'immunoglobulines intraveineuses (IVIG) doit être envisagée pour les IgG totales

Autre: Soins de soutien: Immuno-globuline intraveineuse (IVIG)

L'administration intraveineuse immunitaire (IVIG) sera conforme à la pratique standard institutionnelle locale pour l'hypogammaglobulinémie mais n'est généralement pas recommandée.

Médicament: Soins de soutien: prophylaxie des crises

Les sujets recevront une prophylaxie de la crise de busulfan avec le lévétiracétam, la fosphénytoïne ou le lorazépam par directives institutionnelles.

Autre: Soins de soutien: surveillance et gestion des CR

L'utilisation de PBSC par inadéquation HLA a été associée à un plus grand risque de CRS par rapport à la moelle osseuse. Après la perfusion de MMUD PBSC le jour 0, les sujets doivent être surveillés quotidiennement jusqu'au jour 14 pour le développement du CRS. Un indice élevé de suspicion est invité, en particulier dans les quelques jours suivant la perfusion. De nombreux sites sont intervenus avec succès avec le tocilizumab afin d'éviter le SRC sévère ou prolongé. Les soins de soutien sont encouragés pour le CRS 1-2-2 et le tocilizumab (ou alternative) est recommandé pour le CRS de grade 3-4 où les résultats du sujet peuvent être touchés (annexe G - Guide et gestion CR).

Autre: Compliance du traitement à l'étude

L'administration des agents d'étude doit être enregistrée dans le tableau médical du sujet pour la vérification de la conformité au traitement de l'étude.

Autre: Thérapie concomitante interdite

Les thérapies cellulaires et / ou la co-inscriptions prophylactiques sur des études utilisant des thérapies pour la prévention de la GVHD sont interdites.

Les sujets signalés auraient reçu un traitement interdit pendant cette étude seront retirés et ne seront pas inclus dans les analyses primaires et secondaires.

Aucun agent immunosuppresseur systémique concomitant ne peut être administré pendant PTCY (jour 3 et jour 4). Si nécessaire, administrez au moins 24 heures après la fin du jour 4 PTCY.

Il est crucial qu'aucun agent immunosuppresseur systémique ne soit donné jusqu'à au moins 24 heures après la fin du jour +4 dose de PTCY. Cela inclut les corticostéroïdes comme anti-émétiques mais exclut le tacrolimus et le MMF. L'utilisation des stéroïdes est autorisée comme pré-médication avant le début du conditionnement mais est interdite du jour 0 à 24 heures après le jour 4 PTCY Administration.

Si des thérapies interdites sont administrées, ces données doivent être rapportées dans l'étude EDC sur le formulaire de médicaments concomitants.

Autre: Thérapie concomitante autorisée

La pré-médication et / ou le traitement pour les AI possibles liées au PTCY sont autorisées. Les sujets peuvent poursuivre tous les médicaments conformément au centre de traitement local et aux directives institutionnelles locales, à l'exception de celles décrites à la section 7.9.1. Si la GVHD ou l'infection se produit, l'inscription à un essai clinique pour traiter l'infection ou la GVHD est autorisée. Au moment de la rechute, les patients sont autorisés à s'inscrire à un essai clinique ou à recevoir un traitement ciblé par la maladie.

Les médicaments / thérapies suivants doivent être signalés sur la forme des médicaments concomitants EDC étude:

• Les médicaments pris pour traiter les événements indésirables qui ont été signalés sur la forme d'événement indésirable EDC.
• Prophylaxie antimicrobienne (viral, bactérien, fongique, parasite).
• Les thérapies pharmaceutiques et cellulaires antimicrobiennes utilisées pour traiter les infections de grade IIII par critères de classement CTN BMT (annexe D - BMT CTN Infection classing).
• Post HCT, thérapies pharmaceutiques et cellulaires primaires dirigées par la maladie.
• Thérapie d'entretien planifiée

Autre: Thérapie concomitante interdite

Le traitement avec tout autre produit médicinal d'enquête (IMP) n'est pas autorisé lors du traitement de l'étude. Un IMP est défini comme tout médicament sans aucune indication connue de la FDA.

Aucun autre médicament d'enquête pour GVHD n'est autorisé.

Autre: Thérapie concomitante autorisée

La prémédication et / ou le traitement pour les événements indésirables possibles (AE) liés à l'abatacept sont autorisés.

Autre: Thérapie concomitante interdite

Le traitement avec tout autre produit médicinal d'enquête (IMP) n'est pas autorisé lors du traitement de l'étude. Un IMP est défini comme tout médicament sans aucune indication connue de la FDA.

L'utilisation concomitante de ruxolitinib avec des doses de fluconazole de plus de 200 mg par jour doit être évitée.

Aucun autre médicament d'enquête pour GVHD n'est autorisé.

Autre: Thérapie concomitante autorisée

La prémédication et / ou le traitement pour les éventuelles AI liées au ruxolitinib sont autorisées.

Expérimental: Accel-001

Intervention 1

Médicament: Régime de conditionnement a

Busulfan et fludarabine

Horaire recommandé comme ci-dessous:

• Jours -6 à -3: busulfan ≥ 9 mg / kg dose totale (IV ou PO) avec surveillance pharmacocinétique (PK) recommandée conformément à la pratique institutionnelle pour atteindre une zone quotidienne sous la courbe (AUC) de 4800-5300 μm * Min47 ou Busulfan Plasma Units (BPEU) 19.7-21.75 Mg x H / L48.
• Days -6 à -2: grippe 30 mg / m2 / jour (ajusté pour la fonction rénale) est administré sur une perfusion IV de 30 à 60 minutes (dose cumulative maximale, 150 mg / m2).

Médicament: Régime de conditionnement b

Fludarabine et TBI Le régime de fludarabine plus TBI recommandé est le suivant:

• Jours -7, -6 et -5: grippe (30 mg / m2 / jour, dose cumulative maximale, 90 mg / m2), IV

• Jours -4 à -1: TBI (150 cgy administré deux fois par jour, 1200 cgy dose totale)

  • Les sources de rayonnement, les taux de dose et le blindage suivent la pratique institutionnelle.
  • Bien qu'il ne soit pas requis, il est recommandé d'utiliser la palifermine pour atténuer le risque de toxicité muqueuse avec ce régime.

Médicament: Régime de conditionnement c

Fludarabine et busulfan (grippe / bu)

Le régime grippe / bu recommandé est le suivant:

• Jours -6 à -2: grippe (30 mg / m2 / jour, dose totale recommandée de 150 mg / m2, mais ne dépassant pas 180 mg / m2), IV Busulfan Options
• Jours -5 à -4: busulfan sans pk - busulfan 3,2 mg / kg / jour IV ou équivalent oral; dose totale de 6,4 mg / kg IV ou équivalent oral respectivement
• Days -5 à -4: Busulfan avec PK - Doses cibles à l'ASC de 4000 μmol / min ou BPEU de 16,43 mg x h / L (BPEU total de 65,72 mg x h / l) ou moins est autorisé.

Médicament: Régime de conditionnement d

Fludarabine et melphalan (grippe / mel)

Le régime de grippe / MEL recommandé est le suivant:

• Jours -7 à -3: grippe (30 mg / m2 / jour ou 25 mg / m2 / jour, dose totale de 125-150 mg / m2), iv
• Jour -1: MEL (100-140 mg / m2 IV pour les receveurs âgés de 18 à 59 ans; la dose de melphalan ne peut pas dépasser 100 mg / m2 si 60 ans ou plus ou le taux de filtration glomérulaire calculé (DFG) est

Médicament: Régime de conditionnement e

Fludarabine / cyclophosphamide / irradiation totale du corps (grippe / cy / tbi)

Le régime de grippe / cy / TBI recommandé est le suivant:

• Jours -6 à -5: Cy (14,5 mg / kg / jour IV, dose totale de 29 mg / kg ou dose unique 50 mg / kg le jour -6 [régime du Minnesota]))
• Jours -6 à -2: grippe (30 mg / m2 / jour, dose totale de 150 mg / m2) iv
• Jour -1: Hydratation à dose unique TBI 200 CGY et la Mesna peut être administrée par normes institutionnelles. Pour les destinataires de RIC / NMA et de donateurs assortis à

Procédure: Transplantation de cellules hématopoïétiques

• Le jour 0, la greffe PBSC du donneur est infusée.
• Le Donor PBSC sera collecté selon les politiques de registre NMDP / donneur avec une dose de cellule CD34 + viable cible d'au moins 4 × 106 / kg de poids receveur (idéal réel, idéal ou ajusté par pratique institutionnelle).
• La dose de cellules CD34 + / kg et les cellules CD3 / kg infusées sera enregistrée.
• Si le greffon PBSC donneur est cryoconservé avant le début du conditionnement, suivez les pratiques institutionnelles pour vous assurer qu'une dose cellulaire suffisante est disponible pour la perfusion après la dégel.
• La greffe ne peut pas être manipulée ex vivo pour épuiser les cellules T.

Médicament: Tacrolimus post-transplantation

Le tacrolimus sera donné par des pratiques institutionnelles, à une dose de 0,05 mg / kg par OS (PO) ou une dose IV de 0,03 mg / kg d'IBW à partir du jour + 5. La dose de tacrolimus peut être arrondi à 0,5 mg le plus proche pour les formulations orales. Le dosage ultérieur sera basé sur des taux sanguins par lignes directrices institutionnelles avec une plage suggérée de 5 à 12 ng / ml. Si les sujets sont sous des médicaments qui modifient le métabolisme du tacrolimus (par exemple, les inhibiteurs simultanés du CYP3A4), la dose de départ initiale et les doses ultérieures doivent être modifiées conformément aux pratiques institutionnelles. Le conique de tacrolimus est recommandé d'être initié à 100 jours après HCT s'il n'y a aucune preuve de GVHD actif et terminé par jour + 180 post HCT.

Médicament: Soins de soutien: facteurs de croissance

Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) pour accélérer la récupération des neutrophiles doit être administré à partir du jour +5 avec la dose, la voie d'administration, la formulation et la durée de l'administration suite aux directives institutionnelles. Les biosimilaires filgrastim sont autorisés, mais les facteurs de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages ne sont pas autorisés.

Procédure: Soins de soutien: produits sanguins

Les seuils de transfusion pour le soutien aux produits sanguins seront conformes aux directives institutionnelles standard. Tous les produits sanguins doivent être irradiés.

Autre: Soins de soutien: prophylaxie de l'infection

Les sujets doivent recevoir une prophylaxie des infections conformément aux directives institutionnelles et conformément aux directives du Center for Disease Control (CDC )49. La prophylaxie de l'infection comprendra, mais sans s'y limiter, les agents ou les stratégies (par exemple, la réaction en chaîne par polymérase [PCR] dépistage et thérapie préventive) pour réduire le risque de bactérien, viral (par exemple, adénovirus, CMV, EBV, herpès simplex), opportuniste (par exemple. Pneumocystis jirovecii, toxoplasma gondii) et infections fongiques (levure et moisissure).

Le risque d'infection devrait évaluer les facteurs liés au patient, aux agents pathogènes et immunitaires qui augmentent la sensibilité à l'infection. Les paramètres minimaux nécessitant une prophylaxie comprennent mais sans s'y limiter la neutropénie (anc≤500 / μl), la lymphopénie (ALC≤500 / μl) et l'exposition à l'immunosuppression ou à la GVHD. L'utilisation d'immunoglobulines intraveineuses (IVIG) doit être envisagée pour les IgG totales

Autre: Soins de soutien: Immuno-globuline intraveineuse (IVIG)

L'administration intraveineuse immunitaire (IVIG) sera conforme à la pratique standard institutionnelle locale pour l'hypogammaglobulinémie mais n'est généralement pas recommandée.

Médicament: Soins de soutien: prophylaxie des crises

Les sujets recevront une prophylaxie de la crise de busulfan avec le lévétiracétam, la fosphénytoïne ou le lorazépam par directives institutionnelles.

Autre: Soins de soutien: surveillance et gestion des CR

L'utilisation de PBSC par inadéquation HLA a été associée à un plus grand risque de CRS par rapport à la moelle osseuse. Après la perfusion de MMUD PBSC le jour 0, les sujets doivent être surveillés quotidiennement jusqu'au jour 14 pour le développement du CRS. Un indice élevé de suspicion est invité, en particulier dans les quelques jours suivant la perfusion. De nombreux sites sont intervenus avec succès avec le tocilizumab afin d'éviter le SRC sévère ou prolongé. Les soins de soutien sont encouragés pour le CRS 1-2-2 et le tocilizumab (ou alternative) est recommandé pour le CRS de grade 3-4 où les résultats du sujet peuvent être touchés (annexe G - Guide et gestion CR).

Autre: Compliance du traitement à l'étude

L'administration des agents d'étude doit être enregistrée dans le tableau médical du sujet pour la vérification de la conformité au traitement de l'étude.

Autre: Thérapie concomitante interdite

Les thérapies cellulaires et / ou la co-inscriptions prophylactiques sur des études utilisant des thérapies pour la prévention de la GVHD sont interdites.

Les sujets signalés auraient reçu un traitement interdit pendant cette étude seront retirés et ne seront pas inclus dans les analyses primaires et secondaires.

Aucun agent immunosuppresseur systémique concomitant ne peut être administré pendant PTCY (jour 3 et jour 4). Si nécessaire, administrez au moins 24 heures après la fin du jour 4 PTCY.

Il est crucial qu'aucun agent immunosuppresseur systémique ne soit donné jusqu'à au moins 24 heures après la fin du jour +4 dose de PTCY. Cela inclut les corticostéroïdes comme anti-émétiques mais exclut le tacrolimus et le MMF. L'utilisation des stéroïdes est autorisée comme pré-médication avant le début du conditionnement mais est interdite du jour 0 à 24 heures après le jour 4 PTCY Administration.

Si des thérapies interdites sont administrées, ces données doivent être rapportées dans l'étude EDC sur le formulaire de médicaments concomitants.

Autre: Thérapie concomitante autorisée

La pré-médication et / ou le traitement pour les AI possibles liées au PTCY sont autorisées. Les sujets peuvent poursuivre tous les médicaments conformément au centre de traitement local et aux directives institutionnelles locales, à l'exception de celles décrites à la section 7.9.1. Si la GVHD ou l'infection se produit, l'inscription à un essai clinique pour traiter l'infection ou la GVHD est autorisée. Au moment de la rechute, les patients sont autorisés à s'inscrire à un essai clinique ou à recevoir un traitement ciblé par la maladie.

Les médicaments / thérapies suivants doivent être signalés sur la forme des médicaments concomitants EDC étude:

• Les médicaments pris pour traiter les événements indésirables qui ont été signalés sur la forme d'événement indésirable EDC.
• Prophylaxie antimicrobienne (viral, bactérien, fongique, parasite).
• Les thérapies pharmaceutiques et cellulaires antimicrobiennes utilisées pour traiter les infections de grade IIII par critères de classement CTN BMT (annexe D - BMT CTN Infection classing).
• Post HCT, thérapies pharmaceutiques et cellulaires primaires dirigées par la maladie.
• Thérapie d'entretien planifiée

Autre: Thérapie concomitante interdite

Le traitement avec tout autre produit médicinal d'enquête (IMP) n'est pas autorisé lors du traitement de l'étude. Un IMP est défini comme tout médicament sans aucune indication connue de la FDA.

Aucun autre médicament d'enquête pour GVHD n'est autorisé.

Autre: Thérapie concomitante autorisée

La prémédication et / ou le traitement pour les événements indésirables possibles (AE) liés à l'abatacept sont autorisés.

Autre: Thérapie concomitante interdite

Le traitement avec tout autre produit médicinal d'enquête (IMP) n'est pas autorisé lors du traitement de l'étude. Un IMP est défini comme tout médicament sans aucune indication connue de la FDA.

L'utilisation concomitante de ruxolitinib avec des doses de fluconazole de plus de 200 mg par jour doit être évitée.

Aucun autre médicament d'enquête pour GVHD n'est autorisé.

Autre: Thérapie concomitante autorisée

La prémédication et / ou le traitement pour les éventuelles AI liées au ruxolitinib sont autorisées.

Médicament: PTCY (25 mg / kg d3, d4)

Le cyclophosphamide (25 mg / kg de poids corporel idéal (IBW); [Si le poids corporel réel (ABW)

Aucun agent immunosuppresseur systémique n'est donné jusqu'à au moins 24 heures après l'achèvement du PTCY. Cela inclut les corticostéroïdes comme anti-émétiques, mais exclut tous les médicaments énumérés dans le tableau 4 et le tableau 5 de la section 7.1.

Les azoles (par exemple, le posaconazole ou le voriconazole) doivent être retardés dès le début du conditionnement en terminant la dose PTCY du jour 4 pour éviter les interactions médicamenteuses potentielles avec le cyclophosphamide qui pourraient entraîner une toxicité accrue.

Médicament: Abatacept post-transplantation

L'abatacept sera donné à une dose de 10 mg / kg avec un maximum de 1000 mg.

Autre: Soins de soutien: prophylaxie contre les infections

Envisagez la surveillance de la réactivation de l'EBV pendant le traitement des abatacepts et continuez pendant six mois après HCT.

Envisagez la surveillance et la prophylaxie de l'infection / réactivation du CMV pendant le traitement des abatacepts et pendant six mois après HCT.

Expérimental: Accel-002

Intervention 2

Médicament: Régime de conditionnement a

Busulfan et fludarabine

Horaire recommandé comme ci-dessous:

• Jours -6 à -3: busulfan ≥ 9 mg / kg dose totale (IV ou PO) avec surveillance pharmacocinétique (PK) recommandée conformément à la pratique institutionnelle pour atteindre une zone quotidienne sous la courbe (AUC) de 4800-5300 μm * Min47 ou Busulfan Plasma Units (BPEU) 19.7-21.75 Mg x H / L48.
• Days -6 à -2: grippe 30 mg / m2 / jour (ajusté pour la fonction rénale) est administré sur une perfusion IV de 30 à 60 minutes (dose cumulative maximale, 150 mg / m2).

Médicament: Régime de conditionnement b

Fludarabine et TBI Le régime de fludarabine plus TBI recommandé est le suivant:

• Jours -7, -6 et -5: grippe (30 mg / m2 / jour, dose cumulative maximale, 90 mg / m2), IV

• Jours -4 à -1: TBI (150 cgy administré deux fois par jour, 1200 cgy dose totale)

  • Les sources de rayonnement, les taux de dose et le blindage suivent la pratique institutionnelle.
  • Bien qu'il ne soit pas requis, il est recommandé d'utiliser la palifermine pour atténuer le risque de toxicité muqueuse avec ce régime.

Médicament: Régime de conditionnement c

Fludarabine et busulfan (grippe / bu)

Le régime grippe / bu recommandé est le suivant:

• Jours -6 à -2: grippe (30 mg / m2 / jour, dose totale recommandée de 150 mg / m2, mais ne dépassant pas 180 mg / m2), IV Busulfan Options
• Jours -5 à -4: busulfan sans pk - busulfan 3,2 mg / kg / jour IV ou équivalent oral; dose totale de 6,4 mg / kg IV ou équivalent oral respectivement
• Days -5 à -4: Busulfan avec PK - Doses cibles à l'ASC de 4000 μmol / min ou BPEU de 16,43 mg x h / L (BPEU total de 65,72 mg x h / l) ou moins est autorisé.

Médicament: Régime de conditionnement d

Fludarabine et melphalan (grippe / mel)

Le régime de grippe / MEL recommandé est le suivant:

• Jours -7 à -3: grippe (30 mg / m2 / jour ou 25 mg / m2 / jour, dose totale de 125-150 mg / m2), iv
• Jour -1: MEL (100-140 mg / m2 IV pour les receveurs âgés de 18 à 59 ans; la dose de melphalan ne peut pas dépasser 100 mg / m2 si 60 ans ou plus ou le taux de filtration glomérulaire calculé (DFG) est

Médicament: Régime de conditionnement e

Fludarabine / cyclophosphamide / irradiation totale du corps (grippe / cy / tbi)

Le régime de grippe / cy / TBI recommandé est le suivant:

• Jours -6 à -5: Cy (14,5 mg / kg / jour IV, dose totale de 29 mg / kg ou dose unique 50 mg / kg le jour -6 [régime du Minnesota]))
• Jours -6 à -2: grippe (30 mg / m2 / jour, dose totale de 150 mg / m2) iv
• Jour -1: Hydratation à dose unique TBI 200 CGY et la Mesna peut être administrée par normes institutionnelles. Pour les destinataires de RIC / NMA et de donateurs assortis à

Procédure: Transplantation de cellules hématopoïétiques

• Le jour 0, la greffe PBSC du donneur est infusée.
• Le Donor PBSC sera collecté selon les politiques de registre NMDP / donneur avec une dose de cellule CD34 + viable cible d'au moins 4 × 106 / kg de poids receveur (idéal réel, idéal ou ajusté par pratique institutionnelle).
• La dose de cellules CD34 + / kg et les cellules CD3 / kg infusées sera enregistrée.
• Si le greffon PBSC donneur est cryoconservé avant le début du conditionnement, suivez les pratiques institutionnelles pour vous assurer qu'une dose cellulaire suffisante est disponible pour la perfusion après la dégel.
• La greffe ne peut pas être manipulée ex vivo pour épuiser les cellules T.

Médicament: Tacrolimus post-transplantation

Le tacrolimus sera donné par des pratiques institutionnelles, à une dose de 0,05 mg / kg par OS (PO) ou une dose IV de 0,03 mg / kg d'IBW à partir du jour + 5. La dose de tacrolimus peut être arrondi à 0,5 mg le plus proche pour les formulations orales. Le dosage ultérieur sera basé sur des taux sanguins par lignes directrices institutionnelles avec une plage suggérée de 5 à 12 ng / ml. Si les sujets sont sous des médicaments qui modifient le métabolisme du tacrolimus (par exemple, les inhibiteurs simultanés du CYP3A4), la dose de départ initiale et les doses ultérieures doivent être modifiées conformément aux pratiques institutionnelles. Le conique de tacrolimus est recommandé d'être initié à 100 jours après HCT s'il n'y a aucune preuve de GVHD actif et terminé par jour + 180 post HCT.

Médicament: Mycophénolate post-transplantation mofetil

Le MMF sera donné à une dose de 15 mg / kg 3 fois par jour (TID) (basé sur le poids corporel réel) avec la dose quotidienne totale maximale pour ne pas dépasser 3 grammes (1g TID, IV ou PO). La prophylaxie MMF commencera le jour + 5 et se poursuivra jusqu'au jour + 35 post-transplantation, date à laquelle il devrait être interrompu (pas de cône nécessaire). Les chercheurs du site de l'étude peuvent modifier la dose / conique précoce si cliniquement indiqué pour le sujet de l'étude. L'arrondissement de la dose peut être effectué par pratique institutionnelle.

Médicament: Soins de soutien: facteurs de croissance

Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) pour accélérer la récupération des neutrophiles doit être administré à partir du jour +5 avec la dose, la voie d'administration, la formulation et la durée de l'administration suite aux directives institutionnelles. Les biosimilaires filgrastim sont autorisés, mais les facteurs de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages ne sont pas autorisés.

Procédure: Soins de soutien: produits sanguins

Les seuils de transfusion pour le soutien aux produits sanguins seront conformes aux directives institutionnelles standard. Tous les produits sanguins doivent être irradiés.

Autre: Soins de soutien: prophylaxie de l'infection

Les sujets doivent recevoir une prophylaxie des infections conformément aux directives institutionnelles et conformément aux directives du Center for Disease Control (CDC )49. La prophylaxie de l'infection comprendra, mais sans s'y limiter, les agents ou les stratégies (par exemple, la réaction en chaîne par polymérase [PCR] dépistage et thérapie préventive) pour réduire le risque de bactérien, viral (par exemple, adénovirus, CMV, EBV, herpès simplex), opportuniste (par exemple. Pneumocystis jirovecii, toxoplasma gondii) et infections fongiques (levure et moisissure).

Le risque d'infection devrait évaluer les facteurs liés au patient, aux agents pathogènes et immunitaires qui augmentent la sensibilité à l'infection. Les paramètres minimaux nécessitant une prophylaxie comprennent mais sans s'y limiter la neutropénie (anc≤500 / μl), la lymphopénie (ALC≤500 / μl) et l'exposition à l'immunosuppression ou à la GVHD. L'utilisation d'immunoglobulines intraveineuses (IVIG) doit être envisagée pour les IgG totales

Autre: Soins de soutien: Immuno-globuline intraveineuse (IVIG)

L'administration intraveineuse immunitaire (IVIG) sera conforme à la pratique standard institutionnelle locale pour l'hypogammaglobulinémie mais n'est généralement pas recommandée.

Médicament: Soins de soutien: prophylaxie des crises

Les sujets recevront une prophylaxie de la crise de busulfan avec le lévétiracétam, la fosphénytoïne ou le lorazépam par directives institutionnelles.

Autre: Soins de soutien: surveillance et gestion des CR

L'utilisation de PBSC par inadéquation HLA a été associée à un plus grand risque de CRS par rapport à la moelle osseuse. Après la perfusion de MMUD PBSC le jour 0, les sujets doivent être surveillés quotidiennement jusqu'au jour 14 pour le développement du CRS. Un indice élevé de suspicion est invité, en particulier dans les quelques jours suivant la perfusion. De nombreux sites sont intervenus avec succès avec le tocilizumab afin d'éviter le SRC sévère ou prolongé. Les soins de soutien sont encouragés pour le CRS 1-2-2 et le tocilizumab (ou alternative) est recommandé pour le CRS de grade 3-4 où les résultats du sujet peuvent être touchés (annexe G - Guide et gestion CR).

Autre: Compliance du traitement à l'étude

L'administration des agents d'étude doit être enregistrée dans le tableau médical du sujet pour la vérification de la conformité au traitement de l'étude.

Autre: Thérapie concomitante interdite

Les thérapies cellulaires et / ou la co-inscriptions prophylactiques sur des études utilisant des thérapies pour la prévention de la GVHD sont interdites.

Les sujets signalés auraient reçu un traitement interdit pendant cette étude seront retirés et ne seront pas inclus dans les analyses primaires et secondaires.

Aucun agent immunosuppresseur systémique concomitant ne peut être administré pendant PTCY (jour 3 et jour 4). Si nécessaire, administrez au moins 24 heures après la fin du jour 4 PTCY.

Il est crucial qu'aucun agent immunosuppresseur systémique ne soit donné jusqu'à au moins 24 heures après la fin du jour +4 dose de PTCY. Cela inclut les corticostéroïdes comme anti-émétiques mais exclut le tacrolimus et le MMF. L'utilisation des stéroïdes est autorisée comme pré-médication avant le début du conditionnement mais est interdite du jour 0 à 24 heures après le jour 4 PTCY Administration.

Si des thérapies interdites sont administrées, ces données doivent être rapportées dans l'étude EDC sur le formulaire de médicaments concomitants.

Autre: Thérapie concomitante autorisée

La pré-médication et / ou le traitement pour les AI possibles liées au PTCY sont autorisées. Les sujets peuvent poursuivre tous les médicaments conformément au centre de traitement local et aux directives institutionnelles locales, à l'exception de celles décrites à la section 7.9.1. Si la GVHD ou l'infection se produit, l'inscription à un essai clinique pour traiter l'infection ou la GVHD est autorisée. Au moment de la rechute, les patients sont autorisés à s'inscrire à un essai clinique ou à recevoir un traitement ciblé par la maladie.

Les médicaments / thérapies suivants doivent être signalés sur la forme des médicaments concomitants EDC étude:

• Les médicaments pris pour traiter les événements indésirables qui ont été signalés sur la forme d'événement indésirable EDC.
• Prophylaxie antimicrobienne (viral, bactérien, fongique, parasite).
• Les thérapies pharmaceutiques et cellulaires antimicrobiennes utilisées pour traiter les infections de grade IIII par critères de classement CTN BMT (annexe D - BMT CTN Infection classing).
• Post HCT, thérapies pharmaceutiques et cellulaires primaires dirigées par la maladie.
• Thérapie d'entretien planifiée

Autre: Thérapie concomitante interdite

Le traitement avec tout autre produit médicinal d'enquête (IMP) n'est pas autorisé lors du traitement de l'étude. Un IMP est défini comme tout médicament sans aucune indication connue de la FDA.

Aucun autre médicament d'enquête pour GVHD n'est autorisé.

Autre: Thérapie concomitante autorisée

La prémédication et / ou le traitement pour les événements indésirables possibles (AE) liés à l'abatacept sont autorisés.

Autre: Thérapie concomitante interdite

Le traitement avec tout autre produit médicinal d'enquête (IMP) n'est pas autorisé lors du traitement de l'étude. Un IMP est défini comme tout médicament sans aucune indication connue de la FDA.

L'utilisation concomitante de ruxolitinib avec des doses de fluconazole de plus de 200 mg par jour doit être évitée.

Aucun autre médicament d'enquête pour GVHD n'est autorisé.

Autre: Thérapie concomitante autorisée

La prémédication et / ou le traitement pour les éventuelles AI liées au ruxolitinib sont autorisées.

Médicament: PTCY (25 mg / kg d3, d4)

Le cyclophosphamide (25 mg / kg de poids corporel idéal (IBW); [Si le poids corporel réel (ABW)

Aucun agent immunosuppresseur systémique n'est donné jusqu'à au moins 24 heures après l'achèvement du PTCY. Cela inclut les corticostéroïdes comme anti-émétiques, mais exclut tous les médicaments énumérés dans le tableau 4 et le tableau 5 de la section 7.1.

Les azoles (par exemple, le posaconazole ou le voriconazole) doivent être retardés dès le début du conditionnement en terminant la dose PTCY du jour 4 pour éviter les interactions médicamenteuses potentielles avec le cyclophosphamide qui pourraient entraîner une toxicité accrue.

Médicament: Ruxolitinib post-transplantation

Le ruxolitinib sera administré à une dose de 5 mg / kg deux fois par jour à partir du jour 30 après HCT, à condition que le nombre de neutrophiles absolus (ANC) soit> 1000 / μl et le nombre de plaquettes est> 30 000 / μl.

Médicament: Soins de soutien: prophylaxie contre les infections

Pour les participants qui reçoivent du ruxolitinib, la dose maximale recommandée de fluconazole quotidien est de 200 mg.

Autre: Soins de soutien: élévations lipidiques

Évaluer les niveaux de lipides 8 à 12 semaines à partir du début du traitement avec le ruxolitinib et traiter au besoin.

Survie sans maladie de greffe contre l'hôte, sans rechute (GRFS)

Pour comparer les GRF après la transplantation d'un produit PBSC à partir d'un MMUD entre la prophylaxie GVHD basée sur la PTCY de la norme (le bras de contrôle) et la combinaison de PTCY à dose réduite, de ruxolitinib, de tacrolimus et de MMF.

Survie sans maladie de greffe contre l'hôte, sans rechute (GRFS)

Pour comparer les GRF après la transplantation d'un produit PBSC à partir d'un MMUD entre la prophylaxie GVHD basée sur la PTCY de la norme (le bras témoin) et la combinaison de PTCY, Abatacept et Tacrolimus à dose réduite.

Survie sans maladie de greffe contre l'hôte (GFS)

Pour évaluer les GF pour chacune des bras de traitement

Survie sans infection (IFS)

Pour évaluer les IF pour chacune des bras de traitement

Survie globale (OS)

Pour évaluer le système d'exploitation pour chacune des bras de traitement

Survie sans progression (PFS)

Pour évaluer la PFS pour chacune des bras de traitement

Mortalité non repositive (NRM)

Pour évaluer la NRM pour chacune des bras de traitement

Incidence cumulée de la rechute et de la progression de la maladie

Pour évaluer l'incidence cumulée de la rechute et de la progression de la maladie pour chacune des bras de traitement

Incidence cumulative de la greffe de neutrophiles

Pour évaluer l'incidence cumulée de la greffe de neutrophiles pour chacun des bras de traitement

Incidence cumulée de la greffe de plaquette

Pour évaluer l'incidence cumulée de la greffe de plaquette pour chacune des bras de traitement

Échec de la greffe primaire (PGS) et panne de greffe secondaire (SGF)

Pour évaluer le PGF et le SGF pour chacune des bras de traitement

Greffe de cellule donneuse

Pour évaluer la greffe de cellules donneurs pour chacune des bras de traitement

Incidence cumulée de l'AGVHD

Pour évaluer l'incidence cumulée de l'AGVHD pour chacune des bras de traitement

Incidence cumulée de CGVHD

Pour évaluer l'incidence cumulée de la CGVHD pour chacune des bras de traitement

Incidence du syndrome de libération des cytokines (CRS)

Pour évaluer l'incidence du CRS pour chacune des bras de traitement

Incidence ≥ Infections de grade 2

Pour évaluer l'incidence des infections ≥ grade 2 pour chacune des bras de traitement (infection BMT CTN grades II-III; grades 1 ("légère", généralement non signalée), 2 ("modérée") et 3 ("sévère / menaçant la vie"))))