Een platformprotocol om post-transplantatie-cyclofosfamide-gebaseerde transplantaat-versus-host-ziekte-profylaxie te onderzoeken bij patiënten met hematologische maligniteiten die niet-gerelateerde donor-perifere bloedstamceltransplantatie ondergaan, (ACCELERATE)

Experimenteel: Controle/Soc

Gedeelde comparatorbesturingsgroep

Geneesmiddel: Conditioneringsregime a

Busulfan en fludarabine

Aanbevolen schema zoals hieronder:

• Dagen -6 tot -3: Busulfan ≥ 9 mg/kg totale dosis (IV of PO) met farmacokinetische (PK) monitoring aanbevolen volgens de institutionele praktijk om een ​​dagelijkse gebied te bereiken onder de Curve (AUC) Doelstelling van 4800-5300 μm*Min47 of Busulfan Plasma Exposure Units (BPEU) 19.7-21.755 Mg X H/L48.
• Dagen -6 tot -2: griep 30 mg/m2/dag (aangepast voor nierfunctie) wordt toegediend over een IV -infusie van 30-60 minuten (maximale cumulatieve dosis, 150 mg/m2).

Geneesmiddel: Conditioneringsregime B

Fludarabine en TBI Het aanbevolen fludarabine plus TBI -regime is het volgende:

• Dagen -7, -6 en -5: griep (30 mg/m2/dag, maximale cumulatieve dosis, 90 mg/m2), IV

• Dagen -4 tot -1: TBI (150 cGy toegediend tweemaal daags, 1200 cGy totale dosis)

  • Stralingsbronnen, dosispercentages en afscherming volgen de institutionele praktijk.
  • Hoewel niet vereist, wordt aanbevolen om palifermine te gebruiken om het risico op mucosale toxiciteit met dit regime te verminderen.

Geneesmiddel: Conditioneringsregime C

Fludarabine en busulfan (griep/bu)

Het aanbevolen griep/bu -regime is het volgende:

• Dagen -6 tot -2: griep (30 mg/m2/dag, aanbevolen totale dosis van 150 mg/m2, maar niet meer dan 180 mg/m2), IV Busulfan -opties
• Dagen -5 tot -4: Busulfan zonder PK -Busulfan 3,2 mg/kg/dag IV of oraal equivalent; Totale dosis van respectievelijk 6,4 mg/kg iv of oraal equivalent
• Dagen -5 tot -4: Busulfan met PK -Doel doses tot AUC van 4000 μmol/min of bpeu van 16,43 mg x H/L (totale BPEU van 65,72 mg x H/L) of minder is toegestaan.

Geneesmiddel: Conditioneringsregime D

Fludarabine en melphalan (griep/mel)

Het aanbevolen griep/Mel -regime is het volgende:

• Dagen -7 tot -3: griep (30 mg/m2/dag of 25 mg/m2/dag, totale dosis van 125-150 mg/m2), iv
• Dag -1: Mel (100-140 mg/m2 IV voor ontvangers van 18-59; dosis melfalan kan niet hoger zijn dan 100 mg/m2 als leeftijd van 60 of ouder of berekend glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) is

Geneesmiddel: Conditioneringsregime e

Fludarabine/cyclofosfamide/totale lichaamsbestraling (griep/cy/tbi)

Het aanbevolen griep/cy/TBI -regime is het volgende:

• Dagen -6 tot -5: Cy (14,5 mg/kg/dag IV, totale dosis van 29 mg/kg of enkele dosis 50 mg/kg op dag -6 [Minnesota Regime])
• Dagen -6 tot -2: griep (30 mg/m2/dag, totale dosis van 150 mg/m2) IV
• Dag -1: TBI 200 cGy Hydratatie met één dosis en Mesna kan per institutionele normen worden toegediend. Voor ontvangers van RIC/NMA en donoren gekoppeld aan

Procedure: Hematopoietische celtransplantatie

• Op dag 0 is het Donor PBSC -transplantaat doordrenkt.
• Donor PBSC zal worden verzameld per NMDP /donorregistratiebeleid met een doelwit levensvatbare CD34+ -celdosis van ten minste 4 × 106 /kg ontvanger gewicht (werkelijk, ideaal of aangepast ideaal per institutionele praktijk).
• Dosis CD34+ cellen/kg en CD3 -cellen/kg geïnfuseerd zal worden geregistreerd.
• Als het donor PBSC -transplantaat wordt gecryopreserveerd voorafgaand aan het begin van de conditionering, volg dan institutionele praktijken om ervoor te zorgen dat een voldoende celdosis beschikbaar is voor infusie na ontdooien.
• Het transplantaat kan geen ex vivo worden gemanipuleerd om T -cellen uit te putten.

Geneesmiddel: Ptcy (50 mg/kg D3, D4)

Cyclofosfamide (50 mg/kg ideaal lichaamsgewicht (IBW); [Als het werkelijke lichaamsgewicht (ABW)

Er worden geen systemische immunosuppressieve middelen gegeven tot ten minste 24 uur na de voltooiing van de PTCY. Dit omvat corticosteroïden als anti-emetica, maar sluit alle geneesmiddelen uit die worden vermeld in paragraaf 7.9.1.

Azolen (bijv. Posaconazol of voriconazol) moeten vanaf het begin van de conditionering worden uitgesteld door de dosis dag 4 PTCY om potentiële interacties tussen geneesmiddelen met cyclofosfamide te voorkomen die kunnen leiden tot verhoogde toxiciteit.

Geneesmiddel: Post-transplantatie tacrolimus

Tacrolimus zal worden gegeven per institutionele praktijken, met een dosis van 0,05 mg/kg per OS (PO) of een IV -dosis van 0,03 mg/kg IBW vanaf dag + 5. De dosis tacrolimus kan worden afgerond op de dichtstbijzijnde 0,5 mg voor orale formuleringen. De daaropvolgende dosering zal gebaseerd zijn op bloedspiegels per institutionele richtlijnen met een voorgesteld bereik van 5-12 ng/ml. Als proefpersonen op medicijnen zijn die het metabolisme van tacrolimus (bijvoorbeeld gelijktijdige CYP3A4 -remmers) veranderen, moeten de initiële startdosis en daaropvolgende doses worden gewijzigd volgens institutionele praktijken. Tacrolimus Taper wordt aanbevolen om op 100 dagen na HCT te worden gestart als er geen bewijs is van actieve GVHD en eindigend op dag + 180 na HCT.

Geneesmiddel: Post-transplantatie mycofenolaat mofetil

MMF wordt 3 keer per dag per dosis van 15 mg/kg gegeven (op basis van het werkelijke lichaamsgewicht) met de maximale totale dagelijkse dosis niet groter dan 3 gram (1G TID, IV of PO). MMF-profylaxe begint dag + 5 en gaat door tot dag + 35 post-transplantatie, op welk moment het moet worden stopgezet (geen taper nodig). Onderzoekers van de onderzoekssite kunnen de dosis/taper vroeg wijzigen indien klinisch aangegeven voor het onderzoek van de studie. Dosisafronding kan worden uitgevoerd per institutionele praktijk.

Geneesmiddel: Ondersteunende zorg: groeifactoren

Granulocyt kolonie-stimulerende factor (G-CSF) om het herstel van neutrofielen te versnellen, moet worden toegediend vanaf dag +5 met dosis, toedieningsroute, formulering en duur van toediening na institutionele richtlijnen. Filgrastim biosimilars zijn toegestaan, maar granulocyt-macrofaag kolonie-stimulerende factoren zijn niet toegestaan.

Procedure: Ondersteunende zorg: bloedproducten

Transfusiedrempels voor bloedproductondersteuning zullen consistent zijn met standaard institutionele richtlijnen. Alle bloedproducten moeten worden bestraald.

Ander: Ondersteunende zorg: infectieprofylaxe

Proefpersonen moeten infectie profylaxe ontvangen volgens institutionele richtlijnen en in overeenstemming met het Centre for Disease Control (CDC) -richtlijnen49. Infectie -profylaxe zal omvatten, maar is niet beperkt tot, middelen of strategieën (bijv. Polymerasekettingreactie [PCR] screening en preventieve therapie) om het risico op bacterieel, virale (bijv. Adenovirus, CMV, EBV, Herpes simplex), opportunistisch (bijv. Pneumocystis Jirovecii, Toxoplasma gondii) en schimmel (gist en schimmel) infecties.

Infectierisico moet de patiënt-, pathogeen- en immuungerelateerde factoren beoordelen die de gevoeligheid voor infectie vergroten. Minimale parameters die profylaxe vereisen omvatten maar zijn niet beperkt tot neutropenie (ANC≤500/μl), lymfopenie (ALC≤500/μl) en blootstelling aan immunosuppressie of GVHD. Het gebruik van intraveneuze immunoglobuline (IVIG) moet worden overwogen voor het totale IgG

Ander: Ondersteunende zorg: intraveneuze immuunglobuline (IVIG)

Intraveneuze immuunglobuline (IVIG) administratie zal volgens de lokale institutionele standaardpraktijk zijn voor hypogammaglobulinemie, maar wordt over het algemeen niet aanbevolen.

Geneesmiddel: Ondersteunende zorg: Profylaxe aanvallen

Proefpersonen ontvangen busulfan -epileprofylaxe met levetiracetam, fosfenytoïne of lorazepam per institutionele richtlijnen.

Ander: Ondersteunende zorg: monitoring en beheer van CRS

Het gebruik van HLA-mismatte PBSC is geassocieerd met een groter risico op CRS ten opzichte van beenmerg. Na de infusie van MMUD PBSC op dag 0, moeten proefpersonen dagelijks worden gecontroleerd tot en met dag 14 voor de ontwikkeling van CRS. Hoge verdenkingsindex wordt aangedrongen, met name in de paar dagen na infusie. Veel sites zijn met succes tussenbeide gekomen met tocilizumab om ernstige of langdurige CR's te voorkomen. Ondersteunende zorg wordt aangemoedigd voor CRS-cijfers 1-2 en tocilizumab (of alternatief) wordt aanbevolen voor CRS-graad 3-4 wanneer het onderwerp van het onderwerp kan worden beïnvloed (bijlage G-CRS-begeleiding en -beheer).

Ander: Naleving van de studiebehandeling

De toediening van onderzoeksagenten moet worden geregistreerd in de medische grafiek van het onderwerp voor verificatie van naleving van de studiebehandeling.

Ander: Verboden gelijktijdige therapie

Profylactische anti-virale cellulaire therapieën en/of co-inschrijving op onderzoeken met therapieën voor het voorkomen van GVHD is verboden.

Proefpersonen hebben vermeld dat ze verboden therapie hebben ontvangen terwijl tijdens dit onderzoek zal worden ingetrokken en zullen niet worden opgenomen in de primaire en secundaire analyses.

Er kunnen geen gelijktijdige systemische immunosuppressieve middelen worden toegediend tijdens PTCY (dag 3 en dag 4). Beheer indien nodig minimaal 24 uur na voltooiing van dag 4 PTCY.

Het is cruciaal dat er geen systemische immunosuppressieve middelen worden gegeven tot ten minste 24 uur na voltooiing van de dag +4 dosis PTCY. Dit omvat corticosteroïden als anti-emetica, maar sluit tacrolimus en MMF uit. Steroid-gebruik is toegestaan ​​als pre-medicatie voorafgaand aan het begin van de conditionering, maar is verboden van dag 0 tot 24 uur na dag 4 PTCY-toediening.

Als verboden therapieën worden toegediend, moeten deze gegevens worden gerapporteerd in het onderzoek EDC over de vorm van gelijktijdige medicijnen.

Ander: Toegestane gelijktijdige therapie

Pre-medicatie en/of behandeling voor mogelijke AE's gerelateerd aan PTCY zijn toegestaan. Proefpersonen kunnen alle medicijnen voortzetten in overeenstemming met het lokale behandelingscentrum en lokale institutionele richtlijnen, behalve die beschreven in paragraaf 7.9.1. Als GVHD of infectie optreedt, is de inschrijving op een klinische proef om infectie te behandelen of GVHD is toegestaan. Op het moment van terugval mogen patiënten zich inschrijven voor een klinische studie of krijgen ze op ziekten gerichte therapie.

De volgende medicijnen/therapieën moeten worden gerapporteerd over het onderzoek van de studie EDC -gelijktijdige medicijnen:

• Medicijnen die worden gebruikt om bijwerkingen te behandelen die zijn gerapporteerd over het onderzoek van de studie EDC -bijwerkingen.
• Antimicrobiële profylaxe (viral, bacterieel, schimmel, parasitair).
• Antimicrobiële farmaceutische en cellulaire therapieën die worden gebruikt om II -III -infecties van graad IIII te behandelen per BMT CTN -beoordelingscriteria (Bijlage D - BMT CTN Infection -sorteren).
• Na HCT, primaire kwaadaardige ziektegerichte farmaceutische en cellulaire therapieën.
• Geplande onderhoudstherapie

Ander: Verboden gelijktijdige therapie

Behandeling met elk ander onderzoek naar het medicinaal onderzoek (IMP) is niet toegestaan ​​tijdens de onderzoeksbehandeling. Een IMP wordt gedefinieerd als enig medicijn zonder bekende door de FDA goedgekeurde indicaties.

Geen andere onderzoeksgeneesmiddelen voor GVHD zijn toegestaan.

Ander: Toegestane gelijktijdige therapie

Premedicatie en/of behandeling voor mogelijke bijwerkingen (AE) S gerelateerd aan Abatacept zijn toegestaan.

Ander: Verboden gelijktijdige therapie

Behandeling met elk ander onderzoek naar het medicinaal onderzoek (IMP) is niet toegestaan ​​tijdens de onderzoeksbehandeling. Een IMP wordt gedefinieerd als enig medicijn zonder bekende door de FDA goedgekeurde indicaties.

Gelijktijdig gebruik van ruxolitinib met fluconazoldoses van meer dan 200 mg per dag moet worden vermeden.

Geen andere onderzoeksgeneesmiddelen voor GVHD zijn toegestaan.

Ander: Toegestane gelijktijdige therapie

Premedicatie en/of behandeling voor mogelijke AE's gerelateerd aan ruxolitinib zijn toegestaan.

Experimenteel: Accel-001

Interventie 1

Geneesmiddel: Conditioneringsregime a

Busulfan en fludarabine

Aanbevolen schema zoals hieronder:

• Dagen -6 tot -3: Busulfan ≥ 9 mg/kg totale dosis (IV of PO) met farmacokinetische (PK) monitoring aanbevolen volgens de institutionele praktijk om een ​​dagelijkse gebied te bereiken onder de Curve (AUC) Doelstelling van 4800-5300 μm*Min47 of Busulfan Plasma Exposure Units (BPEU) 19.7-21.755 Mg X H/L48.
• Dagen -6 tot -2: griep 30 mg/m2/dag (aangepast voor nierfunctie) wordt toegediend over een IV -infusie van 30-60 minuten (maximale cumulatieve dosis, 150 mg/m2).

Geneesmiddel: Conditioneringsregime B

Fludarabine en TBI Het aanbevolen fludarabine plus TBI -regime is het volgende:

• Dagen -7, -6 en -5: griep (30 mg/m2/dag, maximale cumulatieve dosis, 90 mg/m2), IV

• Dagen -4 tot -1: TBI (150 cGy toegediend tweemaal daags, 1200 cGy totale dosis)

  • Stralingsbronnen, dosispercentages en afscherming volgen de institutionele praktijk.
  • Hoewel niet vereist, wordt aanbevolen om palifermine te gebruiken om het risico op mucosale toxiciteit met dit regime te verminderen.

Geneesmiddel: Conditioneringsregime C

Fludarabine en busulfan (griep/bu)

Het aanbevolen griep/bu -regime is het volgende:

• Dagen -6 tot -2: griep (30 mg/m2/dag, aanbevolen totale dosis van 150 mg/m2, maar niet meer dan 180 mg/m2), IV Busulfan -opties
• Dagen -5 tot -4: Busulfan zonder PK -Busulfan 3,2 mg/kg/dag IV of oraal equivalent; Totale dosis van respectievelijk 6,4 mg/kg iv of oraal equivalent
• Dagen -5 tot -4: Busulfan met PK -Doel doses tot AUC van 4000 μmol/min of bpeu van 16,43 mg x H/L (totale BPEU van 65,72 mg x H/L) of minder is toegestaan.

Geneesmiddel: Conditioneringsregime D

Fludarabine en melphalan (griep/mel)

Het aanbevolen griep/Mel -regime is het volgende:

• Dagen -7 tot -3: griep (30 mg/m2/dag of 25 mg/m2/dag, totale dosis van 125-150 mg/m2), iv
• Dag -1: Mel (100-140 mg/m2 IV voor ontvangers van 18-59; dosis melfalan kan niet hoger zijn dan 100 mg/m2 als leeftijd van 60 of ouder of berekend glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) is

Geneesmiddel: Conditioneringsregime e

Fludarabine/cyclofosfamide/totale lichaamsbestraling (griep/cy/tbi)

Het aanbevolen griep/cy/TBI -regime is het volgende:

• Dagen -6 tot -5: Cy (14,5 mg/kg/dag IV, totale dosis van 29 mg/kg of enkele dosis 50 mg/kg op dag -6 [Minnesota Regime])
• Dagen -6 tot -2: griep (30 mg/m2/dag, totale dosis van 150 mg/m2) IV
• Dag -1: TBI 200 cGy Hydratatie met één dosis en Mesna kan per institutionele normen worden toegediend. Voor ontvangers van RIC/NMA en donoren gekoppeld aan

Procedure: Hematopoietische celtransplantatie

• Op dag 0 is het Donor PBSC -transplantaat doordrenkt.
• Donor PBSC zal worden verzameld per NMDP /donorregistratiebeleid met een doelwit levensvatbare CD34+ -celdosis van ten minste 4 × 106 /kg ontvanger gewicht (werkelijk, ideaal of aangepast ideaal per institutionele praktijk).
• Dosis CD34+ cellen/kg en CD3 -cellen/kg geïnfuseerd zal worden geregistreerd.
• Als het donor PBSC -transplantaat wordt gecryopreserveerd voorafgaand aan het begin van de conditionering, volg dan institutionele praktijken om ervoor te zorgen dat een voldoende celdosis beschikbaar is voor infusie na ontdooien.
• Het transplantaat kan geen ex vivo worden gemanipuleerd om T -cellen uit te putten.

Geneesmiddel: Post-transplantatie tacrolimus

Tacrolimus zal worden gegeven per institutionele praktijken, met een dosis van 0,05 mg/kg per OS (PO) of een IV -dosis van 0,03 mg/kg IBW vanaf dag + 5. De dosis tacrolimus kan worden afgerond op de dichtstbijzijnde 0,5 mg voor orale formuleringen. De daaropvolgende dosering zal gebaseerd zijn op bloedspiegels per institutionele richtlijnen met een voorgesteld bereik van 5-12 ng/ml. Als proefpersonen op medicijnen zijn die het metabolisme van tacrolimus (bijvoorbeeld gelijktijdige CYP3A4 -remmers) veranderen, moeten de initiële startdosis en daaropvolgende doses worden gewijzigd volgens institutionele praktijken. Tacrolimus Taper wordt aanbevolen om op 100 dagen na HCT te worden gestart als er geen bewijs is van actieve GVHD en eindigend op dag + 180 na HCT.

Geneesmiddel: Ondersteunende zorg: groeifactoren

Granulocyt kolonie-stimulerende factor (G-CSF) om het herstel van neutrofielen te versnellen, moet worden toegediend vanaf dag +5 met dosis, toedieningsroute, formulering en duur van toediening na institutionele richtlijnen. Filgrastim biosimilars zijn toegestaan, maar granulocyt-macrofaag kolonie-stimulerende factoren zijn niet toegestaan.

Procedure: Ondersteunende zorg: bloedproducten

Transfusiedrempels voor bloedproductondersteuning zullen consistent zijn met standaard institutionele richtlijnen. Alle bloedproducten moeten worden bestraald.

Ander: Ondersteunende zorg: infectieprofylaxe

Proefpersonen moeten infectie profylaxe ontvangen volgens institutionele richtlijnen en in overeenstemming met het Centre for Disease Control (CDC) -richtlijnen49. Infectie -profylaxe zal omvatten, maar is niet beperkt tot, middelen of strategieën (bijv. Polymerasekettingreactie [PCR] screening en preventieve therapie) om het risico op bacterieel, virale (bijv. Adenovirus, CMV, EBV, Herpes simplex), opportunistisch (bijv. Pneumocystis Jirovecii, Toxoplasma gondii) en schimmel (gist en schimmel) infecties.

Infectierisico moet de patiënt-, pathogeen- en immuungerelateerde factoren beoordelen die de gevoeligheid voor infectie vergroten. Minimale parameters die profylaxe vereisen omvatten maar zijn niet beperkt tot neutropenie (ANC≤500/μl), lymfopenie (ALC≤500/μl) en blootstelling aan immunosuppressie of GVHD. Het gebruik van intraveneuze immunoglobuline (IVIG) moet worden overwogen voor het totale IgG

Ander: Ondersteunende zorg: intraveneuze immuunglobuline (IVIG)

Intraveneuze immuunglobuline (IVIG) administratie zal volgens de lokale institutionele standaardpraktijk zijn voor hypogammaglobulinemie, maar wordt over het algemeen niet aanbevolen.

Geneesmiddel: Ondersteunende zorg: Profylaxe aanvallen

Proefpersonen ontvangen busulfan -epileprofylaxe met levetiracetam, fosfenytoïne of lorazepam per institutionele richtlijnen.

Ander: Ondersteunende zorg: monitoring en beheer van CRS

Het gebruik van HLA-mismatte PBSC is geassocieerd met een groter risico op CRS ten opzichte van beenmerg. Na de infusie van MMUD PBSC op dag 0, moeten proefpersonen dagelijks worden gecontroleerd tot en met dag 14 voor de ontwikkeling van CRS. Hoge verdenkingsindex wordt aangedrongen, met name in de paar dagen na infusie. Veel sites zijn met succes tussenbeide gekomen met tocilizumab om ernstige of langdurige CR's te voorkomen. Ondersteunende zorg wordt aangemoedigd voor CRS-cijfers 1-2 en tocilizumab (of alternatief) wordt aanbevolen voor CRS-graad 3-4 wanneer het onderwerp van het onderwerp kan worden beïnvloed (bijlage G-CRS-begeleiding en -beheer).

Ander: Naleving van de studiebehandeling

De toediening van onderzoeksagenten moet worden geregistreerd in de medische grafiek van het onderwerp voor verificatie van naleving van de studiebehandeling.

Ander: Verboden gelijktijdige therapie

Profylactische anti-virale cellulaire therapieën en/of co-inschrijving op onderzoeken met therapieën voor het voorkomen van GVHD is verboden.

Proefpersonen hebben vermeld dat ze verboden therapie hebben ontvangen terwijl tijdens dit onderzoek zal worden ingetrokken en zullen niet worden opgenomen in de primaire en secundaire analyses.

Er kunnen geen gelijktijdige systemische immunosuppressieve middelen worden toegediend tijdens PTCY (dag 3 en dag 4). Beheer indien nodig minimaal 24 uur na voltooiing van dag 4 PTCY.

Het is cruciaal dat er geen systemische immunosuppressieve middelen worden gegeven tot ten minste 24 uur na voltooiing van de dag +4 dosis PTCY. Dit omvat corticosteroïden als anti-emetica, maar sluit tacrolimus en MMF uit. Steroid-gebruik is toegestaan ​​als pre-medicatie voorafgaand aan het begin van de conditionering, maar is verboden van dag 0 tot 24 uur na dag 4 PTCY-toediening.

Als verboden therapieën worden toegediend, moeten deze gegevens worden gerapporteerd in het onderzoek EDC over de vorm van gelijktijdige medicijnen.

Ander: Toegestane gelijktijdige therapie

Pre-medicatie en/of behandeling voor mogelijke AE's gerelateerd aan PTCY zijn toegestaan. Proefpersonen kunnen alle medicijnen voortzetten in overeenstemming met het lokale behandelingscentrum en lokale institutionele richtlijnen, behalve die beschreven in paragraaf 7.9.1. Als GVHD of infectie optreedt, is de inschrijving op een klinische proef om infectie te behandelen of GVHD is toegestaan. Op het moment van terugval mogen patiënten zich inschrijven voor een klinische studie of krijgen ze op ziekten gerichte therapie.

De volgende medicijnen/therapieën moeten worden gerapporteerd over het onderzoek van de studie EDC -gelijktijdige medicijnen:

• Medicijnen die worden gebruikt om bijwerkingen te behandelen die zijn gerapporteerd over het onderzoek van de studie EDC -bijwerkingen.
• Antimicrobiële profylaxe (viral, bacterieel, schimmel, parasitair).
• Antimicrobiële farmaceutische en cellulaire therapieën die worden gebruikt om II -III -infecties van graad IIII te behandelen per BMT CTN -beoordelingscriteria (Bijlage D - BMT CTN Infection -sorteren).
• Na HCT, primaire kwaadaardige ziektegerichte farmaceutische en cellulaire therapieën.
• Geplande onderhoudstherapie

Ander: Verboden gelijktijdige therapie

Behandeling met elk ander onderzoek naar het medicinaal onderzoek (IMP) is niet toegestaan ​​tijdens de onderzoeksbehandeling. Een IMP wordt gedefinieerd als enig medicijn zonder bekende door de FDA goedgekeurde indicaties.

Geen andere onderzoeksgeneesmiddelen voor GVHD zijn toegestaan.

Ander: Toegestane gelijktijdige therapie

Premedicatie en/of behandeling voor mogelijke bijwerkingen (AE) S gerelateerd aan Abatacept zijn toegestaan.

Ander: Verboden gelijktijdige therapie

Behandeling met elk ander onderzoek naar het medicinaal onderzoek (IMP) is niet toegestaan ​​tijdens de onderzoeksbehandeling. Een IMP wordt gedefinieerd als enig medicijn zonder bekende door de FDA goedgekeurde indicaties.

Gelijktijdig gebruik van ruxolitinib met fluconazoldoses van meer dan 200 mg per dag moet worden vermeden.

Geen andere onderzoeksgeneesmiddelen voor GVHD zijn toegestaan.

Ander: Toegestane gelijktijdige therapie

Premedicatie en/of behandeling voor mogelijke AE's gerelateerd aan ruxolitinib zijn toegestaan.

Geneesmiddel: Ptcy (25 mg/kg D3, D4)

Cyclofosfamide (25 mg/kg ideaal lichaamsgewicht (IBW); [Als het werkelijke lichaamsgewicht (ABW)

Er worden geen systemische immunosuppressieve middelen gegeven tot ten minste 24 uur na de voltooiing van de PTCY. Dit omvat corticosteroïden als anti-emetica, maar sluit alle geneesmiddelen uit die worden vermeld in tabel 4 en tabel 5 in paragraaf 7.1.

Azolen (bijv. Posaconazol of voriconazol) moeten vanaf het begin van de conditionering worden uitgesteld door de dosis dag 4 PTCY om potentiële interacties tussen geneesmiddelen met cyclofosfamide te voorkomen die kunnen leiden tot verhoogde toxiciteit.

Geneesmiddel: Post-transplantatie abatacept

Abatacept zal worden gegeven in een dosis van 10 mg/kg met een maximum van 1000 mg.

Ander: Ondersteunende zorg: profylaxe tegen infecties

Overweeg om te monitoren op EBV -reactivering tijdens de behandeling met Abatacept en ga zes maanden na HCT door.

Overweeg het monitoren en profylaxe voor CMV -infectie/reactivering tijdens de behandeling met Abatacept en gedurende zes maanden na HCT.

Experimenteel: Accel-002

Interventie 2

Geneesmiddel: Conditioneringsregime a

Busulfan en fludarabine

Aanbevolen schema zoals hieronder:

• Dagen -6 tot -3: Busulfan ≥ 9 mg/kg totale dosis (IV of PO) met farmacokinetische (PK) monitoring aanbevolen volgens de institutionele praktijk om een ​​dagelijkse gebied te bereiken onder de Curve (AUC) Doelstelling van 4800-5300 μm*Min47 of Busulfan Plasma Exposure Units (BPEU) 19.7-21.755 Mg X H/L48.
• Dagen -6 tot -2: griep 30 mg/m2/dag (aangepast voor nierfunctie) wordt toegediend over een IV -infusie van 30-60 minuten (maximale cumulatieve dosis, 150 mg/m2).

Geneesmiddel: Conditioneringsregime B

Fludarabine en TBI Het aanbevolen fludarabine plus TBI -regime is het volgende:

• Dagen -7, -6 en -5: griep (30 mg/m2/dag, maximale cumulatieve dosis, 90 mg/m2), IV

• Dagen -4 tot -1: TBI (150 cGy toegediend tweemaal daags, 1200 cGy totale dosis)

  • Stralingsbronnen, dosispercentages en afscherming volgen de institutionele praktijk.
  • Hoewel niet vereist, wordt aanbevolen om palifermine te gebruiken om het risico op mucosale toxiciteit met dit regime te verminderen.

Geneesmiddel: Conditioneringsregime C

Fludarabine en busulfan (griep/bu)

Het aanbevolen griep/bu -regime is het volgende:

• Dagen -6 tot -2: griep (30 mg/m2/dag, aanbevolen totale dosis van 150 mg/m2, maar niet meer dan 180 mg/m2), IV Busulfan -opties
• Dagen -5 tot -4: Busulfan zonder PK -Busulfan 3,2 mg/kg/dag IV of oraal equivalent; Totale dosis van respectievelijk 6,4 mg/kg iv of oraal equivalent
• Dagen -5 tot -4: Busulfan met PK -Doel doses tot AUC van 4000 μmol/min of bpeu van 16,43 mg x H/L (totale BPEU van 65,72 mg x H/L) of minder is toegestaan.

Geneesmiddel: Conditioneringsregime D

Fludarabine en melphalan (griep/mel)

Het aanbevolen griep/Mel -regime is het volgende:

• Dagen -7 tot -3: griep (30 mg/m2/dag of 25 mg/m2/dag, totale dosis van 125-150 mg/m2), iv
• Dag -1: Mel (100-140 mg/m2 IV voor ontvangers van 18-59; dosis melfalan kan niet hoger zijn dan 100 mg/m2 als leeftijd van 60 of ouder of berekend glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) is

Geneesmiddel: Conditioneringsregime e

Fludarabine/cyclofosfamide/totale lichaamsbestraling (griep/cy/tbi)

Het aanbevolen griep/cy/TBI -regime is het volgende:

• Dagen -6 tot -5: Cy (14,5 mg/kg/dag IV, totale dosis van 29 mg/kg of enkele dosis 50 mg/kg op dag -6 [Minnesota Regime])
• Dagen -6 tot -2: griep (30 mg/m2/dag, totale dosis van 150 mg/m2) IV
• Dag -1: TBI 200 cGy Hydratatie met één dosis en Mesna kan per institutionele normen worden toegediend. Voor ontvangers van RIC/NMA en donoren gekoppeld aan

Procedure: Hematopoietische celtransplantatie

• Op dag 0 is het Donor PBSC -transplantaat doordrenkt.
• Donor PBSC zal worden verzameld per NMDP /donorregistratiebeleid met een doelwit levensvatbare CD34+ -celdosis van ten minste 4 × 106 /kg ontvanger gewicht (werkelijk, ideaal of aangepast ideaal per institutionele praktijk).
• Dosis CD34+ cellen/kg en CD3 -cellen/kg geïnfuseerd zal worden geregistreerd.
• Als het donor PBSC -transplantaat wordt gecryopreserveerd voorafgaand aan het begin van de conditionering, volg dan institutionele praktijken om ervoor te zorgen dat een voldoende celdosis beschikbaar is voor infusie na ontdooien.
• Het transplantaat kan geen ex vivo worden gemanipuleerd om T -cellen uit te putten.

Geneesmiddel: Post-transplantatie tacrolimus

Tacrolimus zal worden gegeven per institutionele praktijken, met een dosis van 0,05 mg/kg per OS (PO) of een IV -dosis van 0,03 mg/kg IBW vanaf dag + 5. De dosis tacrolimus kan worden afgerond op de dichtstbijzijnde 0,5 mg voor orale formuleringen. De daaropvolgende dosering zal gebaseerd zijn op bloedspiegels per institutionele richtlijnen met een voorgesteld bereik van 5-12 ng/ml. Als proefpersonen op medicijnen zijn die het metabolisme van tacrolimus (bijvoorbeeld gelijktijdige CYP3A4 -remmers) veranderen, moeten de initiële startdosis en daaropvolgende doses worden gewijzigd volgens institutionele praktijken. Tacrolimus Taper wordt aanbevolen om op 100 dagen na HCT te worden gestart als er geen bewijs is van actieve GVHD en eindigend op dag + 180 na HCT.

Geneesmiddel: Post-transplantatie mycofenolaat mofetil

MMF wordt 3 keer per dag per dosis van 15 mg/kg gegeven (op basis van het werkelijke lichaamsgewicht) met de maximale totale dagelijkse dosis niet groter dan 3 gram (1G TID, IV of PO). MMF-profylaxe begint dag + 5 en gaat door tot dag + 35 post-transplantatie, op welk moment het moet worden stopgezet (geen taper nodig). Onderzoekers van de onderzoekssite kunnen de dosis/taper vroeg wijzigen indien klinisch aangegeven voor het onderzoek van de studie. Dosisafronding kan worden uitgevoerd per institutionele praktijk.

Geneesmiddel: Ondersteunende zorg: groeifactoren

Granulocyt kolonie-stimulerende factor (G-CSF) om het herstel van neutrofielen te versnellen, moet worden toegediend vanaf dag +5 met dosis, toedieningsroute, formulering en duur van toediening na institutionele richtlijnen. Filgrastim biosimilars zijn toegestaan, maar granulocyt-macrofaag kolonie-stimulerende factoren zijn niet toegestaan.

Procedure: Ondersteunende zorg: bloedproducten

Transfusiedrempels voor bloedproductondersteuning zullen consistent zijn met standaard institutionele richtlijnen. Alle bloedproducten moeten worden bestraald.

Ander: Ondersteunende zorg: infectieprofylaxe

Proefpersonen moeten infectie profylaxe ontvangen volgens institutionele richtlijnen en in overeenstemming met het Centre for Disease Control (CDC) -richtlijnen49. Infectie -profylaxe zal omvatten, maar is niet beperkt tot, middelen of strategieën (bijv. Polymerasekettingreactie [PCR] screening en preventieve therapie) om het risico op bacterieel, virale (bijv. Adenovirus, CMV, EBV, Herpes simplex), opportunistisch (bijv. Pneumocystis Jirovecii, Toxoplasma gondii) en schimmel (gist en schimmel) infecties.

Infectierisico moet de patiënt-, pathogeen- en immuungerelateerde factoren beoordelen die de gevoeligheid voor infectie vergroten. Minimale parameters die profylaxe vereisen omvatten maar zijn niet beperkt tot neutropenie (ANC≤500/μl), lymfopenie (ALC≤500/μl) en blootstelling aan immunosuppressie of GVHD. Het gebruik van intraveneuze immunoglobuline (IVIG) moet worden overwogen voor het totale IgG

Ander: Ondersteunende zorg: intraveneuze immuunglobuline (IVIG)

Intraveneuze immuunglobuline (IVIG) administratie zal volgens de lokale institutionele standaardpraktijk zijn voor hypogammaglobulinemie, maar wordt over het algemeen niet aanbevolen.

Geneesmiddel: Ondersteunende zorg: Profylaxe aanvallen

Proefpersonen ontvangen busulfan -epileprofylaxe met levetiracetam, fosfenytoïne of lorazepam per institutionele richtlijnen.

Ander: Ondersteunende zorg: monitoring en beheer van CRS

Het gebruik van HLA-mismatte PBSC is geassocieerd met een groter risico op CRS ten opzichte van beenmerg. Na de infusie van MMUD PBSC op dag 0, moeten proefpersonen dagelijks worden gecontroleerd tot en met dag 14 voor de ontwikkeling van CRS. Hoge verdenkingsindex wordt aangedrongen, met name in de paar dagen na infusie. Veel sites zijn met succes tussenbeide gekomen met tocilizumab om ernstige of langdurige CR's te voorkomen. Ondersteunende zorg wordt aangemoedigd voor CRS-cijfers 1-2 en tocilizumab (of alternatief) wordt aanbevolen voor CRS-graad 3-4 wanneer het onderwerp van het onderwerp kan worden beïnvloed (bijlage G-CRS-begeleiding en -beheer).

Ander: Naleving van de studiebehandeling

De toediening van onderzoeksagenten moet worden geregistreerd in de medische grafiek van het onderwerp voor verificatie van naleving van de studiebehandeling.

Ander: Verboden gelijktijdige therapie

Profylactische anti-virale cellulaire therapieën en/of co-inschrijving op onderzoeken met therapieën voor het voorkomen van GVHD is verboden.

Proefpersonen hebben vermeld dat ze verboden therapie hebben ontvangen terwijl tijdens dit onderzoek zal worden ingetrokken en zullen niet worden opgenomen in de primaire en secundaire analyses.

Er kunnen geen gelijktijdige systemische immunosuppressieve middelen worden toegediend tijdens PTCY (dag 3 en dag 4). Beheer indien nodig minimaal 24 uur na voltooiing van dag 4 PTCY.

Het is cruciaal dat er geen systemische immunosuppressieve middelen worden gegeven tot ten minste 24 uur na voltooiing van de dag +4 dosis PTCY. Dit omvat corticosteroïden als anti-emetica, maar sluit tacrolimus en MMF uit. Steroid-gebruik is toegestaan ​​als pre-medicatie voorafgaand aan het begin van de conditionering, maar is verboden van dag 0 tot 24 uur na dag 4 PTCY-toediening.

Als verboden therapieën worden toegediend, moeten deze gegevens worden gerapporteerd in het onderzoek EDC over de vorm van gelijktijdige medicijnen.

Ander: Toegestane gelijktijdige therapie

Pre-medicatie en/of behandeling voor mogelijke AE's gerelateerd aan PTCY zijn toegestaan. Proefpersonen kunnen alle medicijnen voortzetten in overeenstemming met het lokale behandelingscentrum en lokale institutionele richtlijnen, behalve die beschreven in paragraaf 7.9.1. Als GVHD of infectie optreedt, is de inschrijving op een klinische proef om infectie te behandelen of GVHD is toegestaan. Op het moment van terugval mogen patiënten zich inschrijven voor een klinische studie of krijgen ze op ziekten gerichte therapie.

De volgende medicijnen/therapieën moeten worden gerapporteerd over het onderzoek van de studie EDC -gelijktijdige medicijnen:

• Medicijnen die worden gebruikt om bijwerkingen te behandelen die zijn gerapporteerd over het onderzoek van de studie EDC -bijwerkingen.
• Antimicrobiële profylaxe (viral, bacterieel, schimmel, parasitair).
• Antimicrobiële farmaceutische en cellulaire therapieën die worden gebruikt om II -III -infecties van graad IIII te behandelen per BMT CTN -beoordelingscriteria (Bijlage D - BMT CTN Infection -sorteren).
• Na HCT, primaire kwaadaardige ziektegerichte farmaceutische en cellulaire therapieën.
• Geplande onderhoudstherapie

Ander: Verboden gelijktijdige therapie

Behandeling met elk ander onderzoek naar het medicinaal onderzoek (IMP) is niet toegestaan ​​tijdens de onderzoeksbehandeling. Een IMP wordt gedefinieerd als enig medicijn zonder bekende door de FDA goedgekeurde indicaties.

Geen andere onderzoeksgeneesmiddelen voor GVHD zijn toegestaan.

Ander: Toegestane gelijktijdige therapie

Premedicatie en/of behandeling voor mogelijke bijwerkingen (AE) S gerelateerd aan Abatacept zijn toegestaan.

Ander: Verboden gelijktijdige therapie

Behandeling met elk ander onderzoek naar het medicinaal onderzoek (IMP) is niet toegestaan ​​tijdens de onderzoeksbehandeling. Een IMP wordt gedefinieerd als enig medicijn zonder bekende door de FDA goedgekeurde indicaties.

Gelijktijdig gebruik van ruxolitinib met fluconazoldoses van meer dan 200 mg per dag moet worden vermeden.

Geen andere onderzoeksgeneesmiddelen voor GVHD zijn toegestaan.

Ander: Toegestane gelijktijdige therapie

Premedicatie en/of behandeling voor mogelijke AE's gerelateerd aan ruxolitinib zijn toegestaan.

Geneesmiddel: Ptcy (25 mg/kg D3, D4)

Cyclofosfamide (25 mg/kg ideaal lichaamsgewicht (IBW); [Als het werkelijke lichaamsgewicht (ABW)

Er worden geen systemische immunosuppressieve middelen gegeven tot ten minste 24 uur na de voltooiing van de PTCY. Dit omvat corticosteroïden als anti-emetica, maar sluit alle geneesmiddelen uit die worden vermeld in tabel 4 en tabel 5 in paragraaf 7.1.

Azolen (bijv. Posaconazol of voriconazol) moeten vanaf het begin van de conditionering worden uitgesteld door de dosis dag 4 PTCY om potentiële interacties tussen geneesmiddelen met cyclofosfamide te voorkomen die kunnen leiden tot verhoogde toxiciteit.

Geneesmiddel: Post-transplantatie ruxolitinib

Ruxolitinib zal worden gegeven in een dosis van 5 mg/kg tweemaal daags vanaf dag 30 na HCT, op voorwaarde dat zowel het absolute aantal neutrofielen (ANC)> 1000/μl is en het aantal bloedplaatjes is> 30.000/μl.

Geneesmiddel: Ondersteunende zorg: profylaxe tegen infecties

Voor deelnemers die ruxolitinib ontvangen, is de aanbevolen maximale dosis fluconazol dagelijks 200 mg.

Ander: Ondersteunende zorg: lipide verhogingen

Beoordeel de lipideniveaus 8-12 weken vanaf het begin van de therapie met ruxolitinib en behandel indien nodig.

Graft-versus-host ziektevrije, terugvalvrije overleving (GRFS)

Om GRF's te vergelijken na transplantatie van een PBSC-product van een MMUD tussen standaard-van-zorg-op PTCY gebaseerde GVHD-profylaxe (de controlearm) en de combinatie van PTCY met verminderde dosis, ruxolitinib, tacrolimus en MMF.

Graft-versus-host ziektevrije, terugvalvrije overleving (GRFS)

Om GRF's te vergelijken na transplantatie van een PBSC-product van een MMUD tussen standaard-van-care PTCY-gebaseerde GVHD-profylaxe (de controlearm) en de combinatie van PTCY met verminderde dosis, abatacept en tacrolimus.

Graft-versus-host ziektevrije overleving (GFS)

Om GFS te beoordelen voor elk van de behandelingsarmen

Infectievrije overleving (IFS)

Om ifs te beoordelen voor elk van de behandelingsarmen

Algemene overleving (OS)

Om het besturingssysteem te beoordelen voor elk van de behandelingsarmen

Progression-Free Survival (PFS)

Om PFS te beoordelen voor elk van de behandelingsarmen

Non-Relapse Mortality (NRM)

Om NRM te beoordelen voor elk van de behandelingsarmen

Cumulatieve incidentie van terugval en ziekteprogressie

Om de cumulatieve incidentie van terugval en ziekteprogressie voor elk van de behandelingsarmen te beoordelen

Cumulatieve incidentie van neutrofielenafhankelijkheid

Om de cumulatieve incidentie van neutrofielenuiting voor elk van de behandelingsarmen te beoordelen

Cumulatieve incidentie van bloedplaatjesafhankelijkheid

Om de cumulatieve incidentie van bloedplaatjesuiting voor elk van de behandelingsarmen te beoordelen

Primair transplantaatfalen (PG's) en secundair transplantaatfalen (SGF)

Om PGF en SGF voor elk van de behandelingsarmen te beoordelen

Donorcelafhankelijkheid

Om donorcelafhankelijkheid voor elk van de behandelingsarmen te beoordelen

Cumulatieve incidentie van AGVHD

Om de cumulatieve incidentie van AGVHD voor elk van de behandelingsarmen te beoordelen

Cumulatieve incidentie van CGVHD

Om de cumulatieve incidentie van CGVHD voor elk van de behandelingsarmen te beoordelen

Incidentie van Cytokine Release Syndrome (CRS)

Om de incidentie van CRS voor elk van de behandelingsarmen te beoordelen

Incidentie van ≥ graad 2 infecties

Om de incidentie van ≥ graad 2-infecties voor elk van de behandelingsarmen te beoordelen (BMT CTN-graden II-III-infectie; graden 1 ("mild", over het algemeen niet gerapporteerd), 2 ("matig") en 3 ("ernstig/levensbedreigend")))))