Ett plattformsprotokoll för att undersöka cyklofosfamidbaserad ympning av ympning-mot-värdsjukdom i patienter med hematologiska maligniteter som genomgår felaktiga givare perifera blodstamcelltransplantation (ACCELERATE)

Experimentell: Kontroll/SOC

Delad komparatorkontrollgrupp

Läkemedel: Konditioneringsregim a

Busulfan och fludarabin

Rekommenderat schema enligt nedan:

• Dagar -6 till -3: Busulfan ≥ 9 mg/kg total dos (IV eller PO) med farmakokinetisk övervakning (PK) som rekommenderas enligt institutionell praxis för att uppnå ett dagligt område under kurvan (AUC) målet 4800-5300 μm*min47 eller busulfan plasma exponeringsenheter (BPEU) 19.7-11.7.7 Mg x H/L48.
• Dagar -6 till -2: Influensa 30 mg/m2/dag (justerad för njurfunktion) administreras under en 30-60 minuters IV -infusion (maximal kumulativ dos, 150 mg/m2).

Läkemedel: Konditioneringsregim B

Fludarabin och TBI Den rekommenderade fludarabinen plus TBI -regimen är följande:

• Dagar -7, -6 och -5: influensa (30 mg/m2/dag, maximal kumulativ dos, 90 mg/m2), IV

• Dagar -4 till -1: TBI (150 cGy administrerad två gånger dagligen, 1200 cgy total dos)

  • Strålningskällor, doshastigheter och skärmning följer institutionell praxis.
  • Även om det inte krävs rekommenderas att palifermin används för att mildra risken för slemhinnestoxicitet med denna behandling.

Läkemedel: Konditioneringsregim c

Fludarabin och busulfan (influensa/bu)

Den rekommenderade influensa/bu -regimen är följande:

• Dagar -6 till -2: influensa (30 mg/m2/dag, rekommenderade total dos på 150 mg/m2, men inte överstiger 180 mg/m2), IV Busulfan -alternativ
• Dagar -5 till -4: Busulfan utan PK -Busulfan 3,2 mg/kg/dag IV eller oral ekvivalent; total dos på 6,4 mg/kg IV respektive oral ekvivalent
• Dagar -5 till -4: Busulfan med PK -Måldoser till AUC på 4000 μmol/min eller BPEU på 16,43 mg x H/L (total BPEU på 65,72 mg x H/L) eller mindre är tillåtet.

Läkemedel: Konditioneringsregim d

Fludarabin och melphalan (influensa/mel)

Den rekommenderade influensa/MEL -regimen är följande:

• Dagar -7 till -3: influensa (30 mg/m2/dag eller 25 mg/m2/dag, total dos på 125-150 mg/m2), IV
• Dag -1: MEL (100-140 mg/m2 IV för mottagare i åldern 18-59; Dosen av melphalan kan inte överstiga 100 mg/m2 om 60 år eller äldre eller beräknad glomerulär filtreringshastighet (GFR) är

Läkemedel: Konditioneringsregim

Fludarabin/cyklofosfamid/total kroppsbestrålning (influensa/CY/TBI)

Den rekommenderade influensan/Cy/TBI -regimen är följande:

• Dagar -6 till -5: Cy (14,5 mg/kg/dag IV, total dos på 29 mg/kg, eller enstaka dos 50 mg/kg på dagen -6 [Minnesota -regimen]))
• Dagar -6 till -2: influensa (30 mg/m2/dag, total dos på 150 mg/m2) IV
• Dag -1: TBI 200 cGy enstaka doshydrering och mesna kan administreras enligt institutionella standarder. För mottagare av RIC/NMA och givare matchade vid

Procedur: Hematopoietisk celltransplantation

• På dag 0 tillförs givaren PBSC -transplantat.
• Donator PBSC kommer att samlas in per NMDP /givarregisterpolicy med en mål genomförbar CD34+ celldos på minst 4 × 106 /kg mottagarvikt (faktiska, idealiska eller justerade ideal per institutionell praxis).
• Dos av CD34+ -celler/kg och CD3 -celler/kg infunderas kommer att registreras.
• Om givaren PBSC -transplantat är kryokonserverad före konditioneringens början, följ institutionella metoder för att säkerställa att en tillräcklig celldos är tillgänglig för infusion efter tinning.
• Transplantatet kan inte manipuleras ex vivo för att tappa T -celler.

Läkemedel: PTCY (50 mg/kg D3, D4)

Cyklofosfamid (50 mg/kg idealisk kroppsvikt (IBW); [Om den faktiska kroppsvikten (ABW)

Inga systemiska immunsuppressiva medel ges förrän minst 24 timmar efter slutförandet av PTCY. Detta inkluderar kortikosteroider som anti-etik men utesluter alla läkemedel som anges i avsnitt 7.9.1.

Azoler (t.ex. posaconazol eller voriconazol) måste försenas från början av konditioneringen till slutförande av dag 4 PTCY-dos för att undvika potentiella läkemedelsinteraktioner med cyklofosfamid som kan leda till ökad toxicitet.

Läkemedel: Takrolimus efter transplantation

Takrolimus kommer att ges per institutionell praxis, i en dos av 0,05 mg/kg per os (PO) eller en IV -dos av 0,03 mg/kg IBW som börjar på dag + 5. Dosen av takrolimus kan avrundas till närmaste 0,5 mg för orala formuleringar. Efterföljande dosering kommer att baseras på blodnivåer per institutionella riktlinjer med ett föreslaget intervall på 5-12 ng/ml. Om försökspersoner är på mediciner som förändrar metabolismen av takrolimus (t.ex. samtidiga CYP3A4 -hämmare), bör den initiala startdosen och efterföljande doser ändras enligt institutionella metoder. Takrolimus avsmalnande rekommenderas att initieras vid 100 dagar efter HCT om det inte finns några bevis på aktiv GVHD och slutade med dagen + 180 Post HCT.

Läkemedel: Mykofenolatmofetil efter transplantation

MMF kommer att ges i en dos av 15 mg/kg 3 gånger dagligen (TID) (baserat på faktisk kroppsvikt) med den maximala totala dagliga dosen som inte överstiger 3 gram (1g TID, IV eller PO). MMF-profylax kommer att starta dag + 5 och fortsätta till dag + 35 efter transplantation, vid vilken tidpunkt det ska avbrytas (ingen avsmalnande nödvändig). Undersökningsplatsutredare kan modifiera dos/avsmalnande tidigt om kliniskt anges för studieämnet. Dosavrundning kan göras per institutionell praxis.

Läkemedel: Stödjande vård: tillväxtfaktorer

Granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) för att påskynda neutrofil återhämtning bör administreras från och med dag +5 med dos, administreringsväg, formulering och administrationens varaktighet efter institutionella riktlinjer. Filgrastim Biosimilars är tillåtna, men granulocyt-makrofag-kolonistimulerande faktorer är inte tillåtna.

Procedur: Stödjande vård: blodprodukter

Transfusionströsklar för blodproduktstöd kommer att vara förenliga med standardinstitutionella riktlinjer. Alla blodprodukter måste bestrålas.

Övrig: Stödjande vård: Infektionsprofylax

Ämnen bör få infektionsprofylax enligt institutionella riktlinjer och i enlighet med Center for Disease Control (CDC) riktlinjer49. Infektionsprofylax kommer att inkludera, men är inte begränsad till, medel eller strategier (t.ex. polymeraskedjereaktion [PCR] screening och förebyggande terapi) för att minska risken för bakterie, viral (t.ex. adenovirus, CMV, EBV, Herpes simplex), opportunistisk (t.ex. Pneumocystis jirovecii, toxoplasma gondii) och svamp (jäst och mögel) infektioner.

Infektionsrisk bör bedöma patient-, patogen- och immunrelaterade faktorer som ökar känsligheten för infektion. Minimala parametrar som kräver profylax inkluderar men är inte begränsade till neutropeni (ANC≤500/μL), lymfopeni (ALC≤500/μL) och exponering för immunsuppression eller GVHD. Användning av intravenös immunglobulin (IVIG) bör övervägas för total IgG

Övrig: Stödjande vård: Intravenös immun globulin (IVIG)

Intravenös immun globulin (IVIG) administrering kommer att vara enligt lokal institutionell standardpraxis för hypogammaglobulinemi men rekommenderas i allmänhet inte.

Läkemedel: Stödjande vård: beslagsprofylax

Ämnen kommer att få Busulfan -beslag profylax med levetiracetam, fosfenytoin eller lorazepam per institutionella riktlinjer.

Övrig: Stödjande vård: Övervakning och hantering av CRS

Användningen av HLA-missanpassad PBSC har associerats med större risk för CRS relativt benmärgen. Efter infusionen av MMUD PBSC på dag 0 bör försökspersonerna övervakas dagligen till dag 14 för utvecklingen av CRS. Högt index för misstänksamhet uppmanas, särskilt under de få dagarna efter infusion. Många webbplatser har framgångsrikt ingripit med tocilizumab för att undvika allvarliga eller långvariga CRS. Stödjande vård uppmuntras för CRS-betyg 1-2 och tocilizumab (eller alternativ) rekommenderas för CRS klass 3-4 där ämnesresultatet kan påverkas (bilaga G-CRS-vägledning och hantering).

Övrig: Studiebehandling efterlevnad

Administrationen av studieagenter måste registreras i ämnets medicinska diagram för verifiering av efterlevnad av studier.

Övrig: Samtidigt terapi

Profylaktiska anti-virala cellulära terapier och/eller samutveckling av studier som använder terapier för att förebygga GVHD är förbjudet.

Ämnen som rapporterats ha fått förbjuden terapi när den här studien kommer att dras tillbaka och kommer inte att inkluderas i de primära och sekundära analyserna.

Inga samtidiga systemiska immunsuppressiva medel kan administreras under PTCY (dag 3 och dag 4). Vid behov administrera minst 24 timmar efter avslutad dag 4 PTCY.

Det är avgörande att inga systemiska immunsuppressiva medel anges förrän minst 24 timmar efter avslutad dag +4 -dos PTCY. Detta inkluderar kortikosteroider som anti-etik men utesluter takrolimus och MMF. Steroidanvändning är tillåtet som förmedicinering innan konditionering börjar men är förbjudet från dag 0 till 24 timmar efter dag 4 PTCY-administration.

Om förbjudna terapier administreras måste dessa data rapporteras i studie -EDC på samtidig medicinform.

Övrig: Tillåten samtidigt terapi

Förmedicinering och/eller behandling för möjliga AE: er relaterade till PTCY är tillåtna. Ämnen kan fortsätta alla mediciner i enlighet med det lokala behandlingscentret och lokala institutionella riktlinjer, utom de som beskrivs i avsnitt 7.9.1. Om GVHD eller infektion inträffar, är registrering vid en klinisk prövning för att behandla infektion eller GVHD tillåtet. Vid tidpunkten för återfall får patienterna registrera sig på en klinisk prövning eller få sjukdomsinriktad terapi.

Följande läkemedel/terapier måste rapporteras på studien EDC samtidigt medicineringsform:

• Läkemedel som tagits för att behandla biverkningar som har rapporterats i formuläret för EDC -biverkningar för studien.
• Antimikrobiell profylax (viral, bakterie, svamp, parasit).
• Antimikrobiella farmaceutiska och cellulära terapier som används för att behandla grad II -III -infektioner per BMT CTN -graderingskriterier (bilaga D - BMT CTN -infektionsbedömning).
• Efter HCT, primär malign sjukdomsriktade farmaceutiska och cellulära terapier.
• Planerad underhållsterapi

Övrig: Samtidigt terapi

Behandling med någon annan undersökningsläkemedel (IMP) är inte tillåtet vid studiebehandling. En IMP definieras som alla mediciner utan några kända FDA-godkända indikationer.

Inga andra undersökningsläkemedel för GVHD är tillåtna.

Övrig: Tillåten samtidigt terapi

Förklädning och/eller behandling för möjliga biverkningar (AE) relaterade till Abatacept är tillåtna.

Övrig: Samtidigt terapi

Behandling med någon annan undersökningsläkemedel (IMP) är inte tillåtet vid studiebehandling. En IMP definieras som alla mediciner utan några kända FDA-godkända indikationer.

Samtidig användning av ruxolitinib med flukonazoldoser på mer än 200 mg dagligen bör undvikas.

Inga andra undersökningsläkemedel för GVHD är tillåtna.

Övrig: Tillåten samtidigt terapi

Företrädare och/eller behandling för möjliga AE: er relaterade till Ruxolitinib är tillåtna.

Experimentell: Accel-001

Intervention 1

Läkemedel: Konditioneringsregim a

Busulfan och fludarabin

Rekommenderat schema enligt nedan:

• Dagar -6 till -3: Busulfan ≥ 9 mg/kg total dos (IV eller PO) med farmakokinetisk övervakning (PK) som rekommenderas enligt institutionell praxis för att uppnå ett dagligt område under kurvan (AUC) målet 4800-5300 μm*min47 eller busulfan plasma exponeringsenheter (BPEU) 19.7-11.7.7 Mg x H/L48.
• Dagar -6 till -2: Influensa 30 mg/m2/dag (justerad för njurfunktion) administreras under en 30-60 minuters IV -infusion (maximal kumulativ dos, 150 mg/m2).

Läkemedel: Konditioneringsregim B

Fludarabin och TBI Den rekommenderade fludarabinen plus TBI -regimen är följande:

• Dagar -7, -6 och -5: influensa (30 mg/m2/dag, maximal kumulativ dos, 90 mg/m2), IV

• Dagar -4 till -1: TBI (150 cGy administrerad två gånger dagligen, 1200 cgy total dos)

  • Strålningskällor, doshastigheter och skärmning följer institutionell praxis.
  • Även om det inte krävs rekommenderas att palifermin används för att mildra risken för slemhinnestoxicitet med denna behandling.

Läkemedel: Konditioneringsregim c

Fludarabin och busulfan (influensa/bu)

Den rekommenderade influensa/bu -regimen är följande:

• Dagar -6 till -2: influensa (30 mg/m2/dag, rekommenderade total dos på 150 mg/m2, men inte överstiger 180 mg/m2), IV Busulfan -alternativ
• Dagar -5 till -4: Busulfan utan PK -Busulfan 3,2 mg/kg/dag IV eller oral ekvivalent; total dos på 6,4 mg/kg IV respektive oral ekvivalent
• Dagar -5 till -4: Busulfan med PK -Måldoser till AUC på 4000 μmol/min eller BPEU på 16,43 mg x H/L (total BPEU på 65,72 mg x H/L) eller mindre är tillåtet.

Läkemedel: Konditioneringsregim d

Fludarabin och melphalan (influensa/mel)

Den rekommenderade influensa/MEL -regimen är följande:

• Dagar -7 till -3: influensa (30 mg/m2/dag eller 25 mg/m2/dag, total dos på 125-150 mg/m2), IV
• Dag -1: MEL (100-140 mg/m2 IV för mottagare i åldern 18-59; Dosen av melphalan kan inte överstiga 100 mg/m2 om 60 år eller äldre eller beräknad glomerulär filtreringshastighet (GFR) är

Läkemedel: Konditioneringsregim

Fludarabin/cyklofosfamid/total kroppsbestrålning (influensa/CY/TBI)

Den rekommenderade influensan/Cy/TBI -regimen är följande:

• Dagar -6 till -5: Cy (14,5 mg/kg/dag IV, total dos på 29 mg/kg, eller enstaka dos 50 mg/kg på dagen -6 [Minnesota -regimen]))
• Dagar -6 till -2: influensa (30 mg/m2/dag, total dos på 150 mg/m2) IV
• Dag -1: TBI 200 cGy enstaka doshydrering och mesna kan administreras enligt institutionella standarder. För mottagare av RIC/NMA och givare matchade vid

Procedur: Hematopoietisk celltransplantation

• På dag 0 tillförs givaren PBSC -transplantat.
• Donator PBSC kommer att samlas in per NMDP /givarregisterpolicy med en mål genomförbar CD34+ celldos på minst 4 × 106 /kg mottagarvikt (faktiska, idealiska eller justerade ideal per institutionell praxis).
• Dos av CD34+ -celler/kg och CD3 -celler/kg infunderas kommer att registreras.
• Om givaren PBSC -transplantat är kryokonserverad före konditioneringens början, följ institutionella metoder för att säkerställa att en tillräcklig celldos är tillgänglig för infusion efter tinning.
• Transplantatet kan inte manipuleras ex vivo för att tappa T -celler.

Läkemedel: Takrolimus efter transplantation

Takrolimus kommer att ges per institutionell praxis, i en dos av 0,05 mg/kg per os (PO) eller en IV -dos av 0,03 mg/kg IBW som börjar på dag + 5. Dosen av takrolimus kan avrundas till närmaste 0,5 mg för orala formuleringar. Efterföljande dosering kommer att baseras på blodnivåer per institutionella riktlinjer med ett föreslaget intervall på 5-12 ng/ml. Om försökspersoner är på mediciner som förändrar metabolismen av takrolimus (t.ex. samtidiga CYP3A4 -hämmare), bör den initiala startdosen och efterföljande doser ändras enligt institutionella metoder. Takrolimus avsmalnande rekommenderas att initieras vid 100 dagar efter HCT om det inte finns några bevis på aktiv GVHD och slutade med dagen + 180 Post HCT.

Läkemedel: Stödjande vård: tillväxtfaktorer

Granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) för att påskynda neutrofil återhämtning bör administreras från och med dag +5 med dos, administreringsväg, formulering och administrationens varaktighet efter institutionella riktlinjer. Filgrastim Biosimilars är tillåtna, men granulocyt-makrofag-kolonistimulerande faktorer är inte tillåtna.

Procedur: Stödjande vård: blodprodukter

Transfusionströsklar för blodproduktstöd kommer att vara förenliga med standardinstitutionella riktlinjer. Alla blodprodukter måste bestrålas.

Övrig: Stödjande vård: Infektionsprofylax

Ämnen bör få infektionsprofylax enligt institutionella riktlinjer och i enlighet med Center for Disease Control (CDC) riktlinjer49. Infektionsprofylax kommer att inkludera, men är inte begränsad till, medel eller strategier (t.ex. polymeraskedjereaktion [PCR] screening och förebyggande terapi) för att minska risken för bakterie, viral (t.ex. adenovirus, CMV, EBV, Herpes simplex), opportunistisk (t.ex. Pneumocystis jirovecii, toxoplasma gondii) och svamp (jäst och mögel) infektioner.

Infektionsrisk bör bedöma patient-, patogen- och immunrelaterade faktorer som ökar känsligheten för infektion. Minimala parametrar som kräver profylax inkluderar men är inte begränsade till neutropeni (ANC≤500/μL), lymfopeni (ALC≤500/μL) och exponering för immunsuppression eller GVHD. Användning av intravenös immunglobulin (IVIG) bör övervägas för total IgG

Övrig: Stödjande vård: Intravenös immun globulin (IVIG)

Intravenös immun globulin (IVIG) administrering kommer att vara enligt lokal institutionell standardpraxis för hypogammaglobulinemi men rekommenderas i allmänhet inte.

Läkemedel: Stödjande vård: beslagsprofylax

Ämnen kommer att få Busulfan -beslag profylax med levetiracetam, fosfenytoin eller lorazepam per institutionella riktlinjer.

Övrig: Stödjande vård: Övervakning och hantering av CRS

Användningen av HLA-missanpassad PBSC har associerats med större risk för CRS relativt benmärgen. Efter infusionen av MMUD PBSC på dag 0 bör försökspersonerna övervakas dagligen till dag 14 för utvecklingen av CRS. Högt index för misstänksamhet uppmanas, särskilt under de få dagarna efter infusion. Många webbplatser har framgångsrikt ingripit med tocilizumab för att undvika allvarliga eller långvariga CRS. Stödjande vård uppmuntras för CRS-betyg 1-2 och tocilizumab (eller alternativ) rekommenderas för CRS klass 3-4 där ämnesresultatet kan påverkas (bilaga G-CRS-vägledning och hantering).

Övrig: Studiebehandling efterlevnad

Administrationen av studieagenter måste registreras i ämnets medicinska diagram för verifiering av efterlevnad av studier.

Övrig: Samtidigt terapi

Profylaktiska anti-virala cellulära terapier och/eller samutveckling av studier som använder terapier för att förebygga GVHD är förbjudet.

Ämnen som rapporterats ha fått förbjuden terapi när den här studien kommer att dras tillbaka och kommer inte att inkluderas i de primära och sekundära analyserna.

Inga samtidiga systemiska immunsuppressiva medel kan administreras under PTCY (dag 3 och dag 4). Vid behov administrera minst 24 timmar efter avslutad dag 4 PTCY.

Det är avgörande att inga systemiska immunsuppressiva medel anges förrän minst 24 timmar efter avslutad dag +4 -dos PTCY. Detta inkluderar kortikosteroider som anti-etik men utesluter takrolimus och MMF. Steroidanvändning är tillåtet som förmedicinering innan konditionering börjar men är förbjudet från dag 0 till 24 timmar efter dag 4 PTCY-administration.

Om förbjudna terapier administreras måste dessa data rapporteras i studie -EDC på samtidig medicinform.

Övrig: Tillåten samtidigt terapi

Förmedicinering och/eller behandling för möjliga AE: er relaterade till PTCY är tillåtna. Ämnen kan fortsätta alla mediciner i enlighet med det lokala behandlingscentret och lokala institutionella riktlinjer, utom de som beskrivs i avsnitt 7.9.1. Om GVHD eller infektion inträffar, är registrering vid en klinisk prövning för att behandla infektion eller GVHD tillåtet. Vid tidpunkten för återfall får patienterna registrera sig på en klinisk prövning eller få sjukdomsinriktad terapi.

Följande läkemedel/terapier måste rapporteras på studien EDC samtidigt medicineringsform:

• Läkemedel som tagits för att behandla biverkningar som har rapporterats i formuläret för EDC -biverkningar för studien.
• Antimikrobiell profylax (viral, bakterie, svamp, parasit).
• Antimikrobiella farmaceutiska och cellulära terapier som används för att behandla grad II -III -infektioner per BMT CTN -graderingskriterier (bilaga D - BMT CTN -infektionsbedömning).
• Efter HCT, primär malign sjukdomsriktade farmaceutiska och cellulära terapier.
• Planerad underhållsterapi

Övrig: Samtidigt terapi

Behandling med någon annan undersökningsläkemedel (IMP) är inte tillåtet vid studiebehandling. En IMP definieras som alla mediciner utan några kända FDA-godkända indikationer.

Inga andra undersökningsläkemedel för GVHD är tillåtna.

Övrig: Tillåten samtidigt terapi

Förklädning och/eller behandling för möjliga biverkningar (AE) relaterade till Abatacept är tillåtna.

Övrig: Samtidigt terapi

Behandling med någon annan undersökningsläkemedel (IMP) är inte tillåtet vid studiebehandling. En IMP definieras som alla mediciner utan några kända FDA-godkända indikationer.

Samtidig användning av ruxolitinib med flukonazoldoser på mer än 200 mg dagligen bör undvikas.

Inga andra undersökningsläkemedel för GVHD är tillåtna.

Övrig: Tillåten samtidigt terapi

Företrädare och/eller behandling för möjliga AE: er relaterade till Ruxolitinib är tillåtna.

Läkemedel: PTCY (25 mg/kg D3, D4)

Cyklofosfamid (25 mg/kg idealisk kroppsvikt (IBW); [Om den faktiska kroppsvikten (ABW)

Inga systemiska immunsuppressiva medel ges förrän minst 24 timmar efter slutförandet av PTCY. Detta inkluderar kortikosteroider som anti-etik men utesluter alla läkemedel som anges i tabell 4 och tabell 5 i avsnitt 7.1.

Azoler (t.ex. posaconazol eller voriconazol) måste försenas från början av konditioneringen till slutförande av dag 4 PTCY-dos för att undvika potentiella läkemedelsinteraktioner med cyklofosfamid som kan leda till ökad toxicitet.

Läkemedel: Abatacecept efter transplantation

Abatacept kommer att ges i en dos av 10 mg/kg med högst 1000 mg.

Övrig: Stödjande vård: Profylax mot infektioner

Överväg att övervaka för EBV -återaktivering under Abatacept -behandling och fortsätt i sex månader efter HCT.

Överväg övervakning och profylax för CMV -infektion/återaktivering under abataceptbehandling och i sex månader efter HCT.

Experimentell: Accel-002

Intervention 2

Läkemedel: Konditioneringsregim a

Busulfan och fludarabin

Rekommenderat schema enligt nedan:

• Dagar -6 till -3: Busulfan ≥ 9 mg/kg total dos (IV eller PO) med farmakokinetisk övervakning (PK) som rekommenderas enligt institutionell praxis för att uppnå ett dagligt område under kurvan (AUC) målet 4800-5300 μm*min47 eller busulfan plasma exponeringsenheter (BPEU) 19.7-11.7.7 Mg x H/L48.
• Dagar -6 till -2: Influensa 30 mg/m2/dag (justerad för njurfunktion) administreras under en 30-60 minuters IV -infusion (maximal kumulativ dos, 150 mg/m2).

Läkemedel: Konditioneringsregim B

Fludarabin och TBI Den rekommenderade fludarabinen plus TBI -regimen är följande:

• Dagar -7, -6 och -5: influensa (30 mg/m2/dag, maximal kumulativ dos, 90 mg/m2), IV

• Dagar -4 till -1: TBI (150 cGy administrerad två gånger dagligen, 1200 cgy total dos)

  • Strålningskällor, doshastigheter och skärmning följer institutionell praxis.
  • Även om det inte krävs rekommenderas att palifermin används för att mildra risken för slemhinnestoxicitet med denna behandling.

Läkemedel: Konditioneringsregim c

Fludarabin och busulfan (influensa/bu)

Den rekommenderade influensa/bu -regimen är följande:

• Dagar -6 till -2: influensa (30 mg/m2/dag, rekommenderade total dos på 150 mg/m2, men inte överstiger 180 mg/m2), IV Busulfan -alternativ
• Dagar -5 till -4: Busulfan utan PK -Busulfan 3,2 mg/kg/dag IV eller oral ekvivalent; total dos på 6,4 mg/kg IV respektive oral ekvivalent
• Dagar -5 till -4: Busulfan med PK -Måldoser till AUC på 4000 μmol/min eller BPEU på 16,43 mg x H/L (total BPEU på 65,72 mg x H/L) eller mindre är tillåtet.

Läkemedel: Konditioneringsregim d

Fludarabin och melphalan (influensa/mel)

Den rekommenderade influensa/MEL -regimen är följande:

• Dagar -7 till -3: influensa (30 mg/m2/dag eller 25 mg/m2/dag, total dos på 125-150 mg/m2), IV
• Dag -1: MEL (100-140 mg/m2 IV för mottagare i åldern 18-59; Dosen av melphalan kan inte överstiga 100 mg/m2 om 60 år eller äldre eller beräknad glomerulär filtreringshastighet (GFR) är

Läkemedel: Konditioneringsregim

Fludarabin/cyklofosfamid/total kroppsbestrålning (influensa/CY/TBI)

Den rekommenderade influensan/Cy/TBI -regimen är följande:

• Dagar -6 till -5: Cy (14,5 mg/kg/dag IV, total dos på 29 mg/kg, eller enstaka dos 50 mg/kg på dagen -6 [Minnesota -regimen]))
• Dagar -6 till -2: influensa (30 mg/m2/dag, total dos på 150 mg/m2) IV
• Dag -1: TBI 200 cGy enstaka doshydrering och mesna kan administreras enligt institutionella standarder. För mottagare av RIC/NMA och givare matchade vid

Procedur: Hematopoietisk celltransplantation

• På dag 0 tillförs givaren PBSC -transplantat.
• Donator PBSC kommer att samlas in per NMDP /givarregisterpolicy med en mål genomförbar CD34+ celldos på minst 4 × 106 /kg mottagarvikt (faktiska, idealiska eller justerade ideal per institutionell praxis).
• Dos av CD34+ -celler/kg och CD3 -celler/kg infunderas kommer att registreras.
• Om givaren PBSC -transplantat är kryokonserverad före konditioneringens början, följ institutionella metoder för att säkerställa att en tillräcklig celldos är tillgänglig för infusion efter tinning.
• Transplantatet kan inte manipuleras ex vivo för att tappa T -celler.

Läkemedel: Takrolimus efter transplantation

Takrolimus kommer att ges per institutionell praxis, i en dos av 0,05 mg/kg per os (PO) eller en IV -dos av 0,03 mg/kg IBW som börjar på dag + 5. Dosen av takrolimus kan avrundas till närmaste 0,5 mg för orala formuleringar. Efterföljande dosering kommer att baseras på blodnivåer per institutionella riktlinjer med ett föreslaget intervall på 5-12 ng/ml. Om försökspersoner är på mediciner som förändrar metabolismen av takrolimus (t.ex. samtidiga CYP3A4 -hämmare), bör den initiala startdosen och efterföljande doser ändras enligt institutionella metoder. Takrolimus avsmalnande rekommenderas att initieras vid 100 dagar efter HCT om det inte finns några bevis på aktiv GVHD och slutade med dagen + 180 Post HCT.

Läkemedel: Mykofenolatmofetil efter transplantation

MMF kommer att ges i en dos av 15 mg/kg 3 gånger dagligen (TID) (baserat på faktisk kroppsvikt) med den maximala totala dagliga dosen som inte överstiger 3 gram (1g TID, IV eller PO). MMF-profylax kommer att starta dag + 5 och fortsätta till dag + 35 efter transplantation, vid vilken tidpunkt det ska avbrytas (ingen avsmalnande nödvändig). Undersökningsplatsutredare kan modifiera dos/avsmalnande tidigt om kliniskt anges för studieämnet. Dosavrundning kan göras per institutionell praxis.

Läkemedel: Stödjande vård: tillväxtfaktorer

Granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) för att påskynda neutrofil återhämtning bör administreras från och med dag +5 med dos, administreringsväg, formulering och administrationens varaktighet efter institutionella riktlinjer. Filgrastim Biosimilars är tillåtna, men granulocyt-makrofag-kolonistimulerande faktorer är inte tillåtna.

Procedur: Stödjande vård: blodprodukter

Transfusionströsklar för blodproduktstöd kommer att vara förenliga med standardinstitutionella riktlinjer. Alla blodprodukter måste bestrålas.

Övrig: Stödjande vård: Infektionsprofylax

Ämnen bör få infektionsprofylax enligt institutionella riktlinjer och i enlighet med Center for Disease Control (CDC) riktlinjer49. Infektionsprofylax kommer att inkludera, men är inte begränsad till, medel eller strategier (t.ex. polymeraskedjereaktion [PCR] screening och förebyggande terapi) för att minska risken för bakterie, viral (t.ex. adenovirus, CMV, EBV, Herpes simplex), opportunistisk (t.ex. Pneumocystis jirovecii, toxoplasma gondii) och svamp (jäst och mögel) infektioner.

Infektionsrisk bör bedöma patient-, patogen- och immunrelaterade faktorer som ökar känsligheten för infektion. Minimala parametrar som kräver profylax inkluderar men är inte begränsade till neutropeni (ANC≤500/μL), lymfopeni (ALC≤500/μL) och exponering för immunsuppression eller GVHD. Användning av intravenös immunglobulin (IVIG) bör övervägas för total IgG

Övrig: Stödjande vård: Intravenös immun globulin (IVIG)

Intravenös immun globulin (IVIG) administrering kommer att vara enligt lokal institutionell standardpraxis för hypogammaglobulinemi men rekommenderas i allmänhet inte.

Läkemedel: Stödjande vård: beslagsprofylax

Ämnen kommer att få Busulfan -beslag profylax med levetiracetam, fosfenytoin eller lorazepam per institutionella riktlinjer.

Övrig: Stödjande vård: Övervakning och hantering av CRS

Användningen av HLA-missanpassad PBSC har associerats med större risk för CRS relativt benmärgen. Efter infusionen av MMUD PBSC på dag 0 bör försökspersonerna övervakas dagligen till dag 14 för utvecklingen av CRS. Högt index för misstänksamhet uppmanas, särskilt under de få dagarna efter infusion. Många webbplatser har framgångsrikt ingripit med tocilizumab för att undvika allvarliga eller långvariga CRS. Stödjande vård uppmuntras för CRS-betyg 1-2 och tocilizumab (eller alternativ) rekommenderas för CRS klass 3-4 där ämnesresultatet kan påverkas (bilaga G-CRS-vägledning och hantering).

Övrig: Studiebehandling efterlevnad

Administrationen av studieagenter måste registreras i ämnets medicinska diagram för verifiering av efterlevnad av studier.

Övrig: Samtidigt terapi

Profylaktiska anti-virala cellulära terapier och/eller samutveckling av studier som använder terapier för att förebygga GVHD är förbjudet.

Ämnen som rapporterats ha fått förbjuden terapi när den här studien kommer att dras tillbaka och kommer inte att inkluderas i de primära och sekundära analyserna.

Inga samtidiga systemiska immunsuppressiva medel kan administreras under PTCY (dag 3 och dag 4). Vid behov administrera minst 24 timmar efter avslutad dag 4 PTCY.

Det är avgörande att inga systemiska immunsuppressiva medel anges förrän minst 24 timmar efter avslutad dag +4 -dos PTCY. Detta inkluderar kortikosteroider som anti-etik men utesluter takrolimus och MMF. Steroidanvändning är tillåtet som förmedicinering innan konditionering börjar men är förbjudet från dag 0 till 24 timmar efter dag 4 PTCY-administration.

Om förbjudna terapier administreras måste dessa data rapporteras i studie -EDC på samtidig medicinform.

Övrig: Tillåten samtidigt terapi

Förmedicinering och/eller behandling för möjliga AE: er relaterade till PTCY är tillåtna. Ämnen kan fortsätta alla mediciner i enlighet med det lokala behandlingscentret och lokala institutionella riktlinjer, utom de som beskrivs i avsnitt 7.9.1. Om GVHD eller infektion inträffar, är registrering vid en klinisk prövning för att behandla infektion eller GVHD tillåtet. Vid tidpunkten för återfall får patienterna registrera sig på en klinisk prövning eller få sjukdomsinriktad terapi.

Följande läkemedel/terapier måste rapporteras på studien EDC samtidigt medicineringsform:

• Läkemedel som tagits för att behandla biverkningar som har rapporterats i formuläret för EDC -biverkningar för studien.
• Antimikrobiell profylax (viral, bakterie, svamp, parasit).
• Antimikrobiella farmaceutiska och cellulära terapier som används för att behandla grad II -III -infektioner per BMT CTN -graderingskriterier (bilaga D - BMT CTN -infektionsbedömning).
• Efter HCT, primär malign sjukdomsriktade farmaceutiska och cellulära terapier.
• Planerad underhållsterapi

Övrig: Samtidigt terapi

Behandling med någon annan undersökningsläkemedel (IMP) är inte tillåtet vid studiebehandling. En IMP definieras som alla mediciner utan några kända FDA-godkända indikationer.

Inga andra undersökningsläkemedel för GVHD är tillåtna.

Övrig: Tillåten samtidigt terapi

Förklädning och/eller behandling för möjliga biverkningar (AE) relaterade till Abatacept är tillåtna.

Övrig: Samtidigt terapi

Behandling med någon annan undersökningsläkemedel (IMP) är inte tillåtet vid studiebehandling. En IMP definieras som alla mediciner utan några kända FDA-godkända indikationer.

Samtidig användning av ruxolitinib med flukonazoldoser på mer än 200 mg dagligen bör undvikas.

Inga andra undersökningsläkemedel för GVHD är tillåtna.

Övrig: Tillåten samtidigt terapi

Företrädare och/eller behandling för möjliga AE: er relaterade till Ruxolitinib är tillåtna.

Läkemedel: PTCY (25 mg/kg D3, D4)

Cyklofosfamid (25 mg/kg idealisk kroppsvikt (IBW); [Om den faktiska kroppsvikten (ABW)

Inga systemiska immunsuppressiva medel ges förrän minst 24 timmar efter slutförandet av PTCY. Detta inkluderar kortikosteroider som anti-etik men utesluter alla läkemedel som anges i tabell 4 och tabell 5 i avsnitt 7.1.

Azoler (t.ex. posaconazol eller voriconazol) måste försenas från början av konditioneringen till slutförande av dag 4 PTCY-dos för att undvika potentiella läkemedelsinteraktioner med cyklofosfamid som kan leda till ökad toxicitet.

Läkemedel: Ruxolitinib efter transplantation

Ruxolitinib kommer att ges i en dos av 5 mg/kg två gånger dagligen från och med dag 30 efter HCT, förutsatt att både det absoluta neutrofilräkningen (ANC) är> 1000/μL och trombocytantalet är> 30 000/ul.

Läkemedel: Stödjande vård: Profylax mot infektioner

För deltagare som får ruxolitinib är den rekommenderade maximala dosen fluconazol dagligen 200 mg.

Övrig: Stödjande vård: lipidhöjningar

Utvärdera lipidnivåer 8-12 veckor från terapi början med ruxolitinib och behandla efter behov.

Graft-versus-värd sjukdomsfri, återfallsfri överlevnad (GRFS)

För att jämföra GRF: er efter transplantation av en PBSC-produkt från en MMUD mellan PTCY-baserad GVHD-profylax (standard-för-vård, (kontrollarmen) och kombinationen av reducerad dos PTCY, Ruxolitinib, Tacrolimus och MMF.

Graft-versus-värd sjukdomsfri, återfallsfri överlevnad (GRFS)

För att jämföra GRF: er efter transplantation av en PBSC-produkt från en MMUD mellan PTCY-baserad GVHD-profylax (standard-för-vård och kombination av reducerad dos PTCY, Abatacept och takrolimus.

Graft-versus-värd sjukdomsfri överlevnad (GFS)

För att bedöma GF för var och en av behandlingsarmarna

Infektionsfri överlevnad (IFS)

Att bedöma IFS för var och en av behandlingsarmarna

Övergripande överlevnad (OS)

För att bedöma operativsystem för var och en av behandlingsarmarna

Progressionsfri överlevnad (PFS)

För att bedöma PF: er för var och en av behandlingsarmarna

Non-Relapse Mortality (NRM)

Att bedöma NRM för var och en av behandlingsarmarna

Kumulativ förekomst av återfall och sjukdomsprogression

För att bedöma den kumulativa förekomsten av återfall och sjukdomsprogression för var och en av behandlingsarmarna

Kumulativ förekomst av neutrofil gravering

För att bedöma den kumulativa förekomsten av neutrofil gravering för var och en av behandlingsarmarna

Kumulativ förekomst av blodplättar

För att bedöma den kumulativa förekomsten av blodplättar för var och en av behandlingsarmarna

Primär transplantatfel (PGS) och sekundär transplantatfel (SGF)

För att bedöma PGF och SGF för var och en av behandlingsarmarna

Givarcellintransport

För att bedöma givarcellinhämtning för var och en av behandlingsarmarna

Kumulativ förekomst av AGVHD

För att bedöma den kumulativa förekomsten av AGVHD för var och en av behandlingsarmarna

Kumulativ förekomst av CGVHD

För att bedöma den kumulativa förekomsten av CGVHD för var och en av behandlingsarmarna

Förekomst av cytokinfrisättningssyndrom (CRS)

För att bedöma förekomsten av CRS för var och en av behandlingsarmarna

Förekomst av ≥ grad 2 -infektioner

För att bedöma förekomsten av ≥ grad 2-infektioner för var och en av behandlingsarmarna (BMT CTN-klass II-III-infektion; klass 1 ("mild", vanligtvis inte rapporterad), 2 ("måttlig") och 3 ("allvarlig/livshotande"))))))