Um protocolo de plataforma para investigar a profilaxia pós-transplante da doença do enxerto contra o host-hospedeiro em pacientes com neoplasias hematológicas submetidas a transplante de células sanguíneas periféricas não relacionadas ao doador não relacionado (ACCELERATE)

Experimental: Control/Soc

Grupo de controle de comparador compartilhado

Medicamento: Regime de condicionamento a

Busulfan e Fludarabine

Cronograma recomendado como abaixo:

• Dias -6 a -3: Busulfan ≥ 9 mg/kg de dose total (IV ou PO) com monitoramento farmacocinético (PK) recomendado conforme a prática institucional para atingir uma área diária sob a meta de exposição de 4800-5300 μ*Min47 ou Busulfan. mg x h/l48.
• Dias -6 a -2: gripe 30 mg/m2/dia (ajustado para função renal) é administrado em uma infusão de 30-60 minutos IV (dose cumulativa máxima, 150 mg/m2).

Medicamento: Regime de condicionamento b

Fludarabine e TBI O regime Fludarabine Plus recomendado é o seguinte:

• Dias -7, -6 e -5: gripe (30 mg/m2/dia, dose cumulativa máxima, 90 mg/m2), iv

• Dias -4 a -1: TBI (150 CGY administrado duas vezes ao dia, dose total de 1200 cGy)

  • Fontes de radiação, taxas de dose e blindagem seguem a prática institucional.
  • Embora não seja necessário, recomenda -se que a palifermina seja usada para mitigar o risco de toxicidade da mucosa com este regime.

Medicamento: Regime de condicionamento c

Fludarabine e Busulfan (Flu/BU)

O regime de gripe/bu é o seguinte:

• Dias -6 a -2: gripe (30 mg/m2/dia, dose total recomendada de 150 mg/m2, mas não superior a 180 mg/m2), opções de ônibus IV
• Dias -5 a -4: Busulfan sem PK -Busulfan 3,2 mg/kg/dia IV ou equivalente oral; dose total de 6,4 mg/kg IV ou equivalente oral, respectivamente
• Dias -5 a -4: Busulfan com PK -doses alvo para AUC de 4000 μmol/min ou BPEU de 16,43 mg x h/L (BPEU total de 65,72 mg x h/l) ou menos.

Medicamento: Regime de condicionamento d

Fludarabina e melphalan (gripe/mel)

O regime de gripe/mel recomendado é o seguinte:

• Dias -7 a -3: gripe (30 mg/m2/dia ou 25 mg/m2/dia, dose total de 125-150 mg/m2), iv
• Dia -1: MEL (100-140 mg/m2 iv para destinatários de 18 a 59 anos; a dose de melfalano não pode exceder 100 mg/m2 se a taxa de filtração glomerular de 60 anos ou mais ou mais

Medicamento: Regime de condicionamento e

Fludarabina/ciclofosfamida/irradiação total do corpo (gripe/cy/tbi)

O regime de gripe/cy/tbi recomendado é o seguinte:

• Dias -6 a -5: Cy (14,5 mg/kg/dia IV, dose total de 29 mg/kg ou dose única de 50 mg/kg no dia -6 [regime de Minnesota]))
• Dias -6 a -2: gripe (30 mg/m2/dia, dose total de 150 mg/m2) iv
• Dia -1: TBI 200 CGY A hidratação de dose única e MESNA pode ser administrada por padrões institucionais. Para destinatários de RIC/NMA e doadores combinados em

Procedimento: Transplante de células hematopoiéticas

• No dia 0, o enxerto PBSC do doador é infundido.
• O PBSC do doador será coletado de acordo com as políticas de registro do NMDP /doador com uma dose de célula CD34+ viável de pelo menos 4 × 106 /kg de peso do destinatário (ideal ideal ou ajustado por prática institucional).
• A dose de células CD34+/kg e células CD3/kg será registrada.
• Se o enxerto PBSC do doador for criopreservado antes do início do condicionamento, siga as práticas institucionais para garantir que uma dose celular suficiente esteja disponível para infusão após o descongelamento.
• O enxerto não pode ser manipulado ex vivo para esgotar as células T.

Medicamento: Ptcy (50 mg/kg d3, d4)

Ciclofosfamida (50 mg/kg de peso corporal ideal (IBW); [se o peso corporal real (ABW)

Nenhum agente imunossupressor sistêmico é administrado até pelo menos 24 horas após a conclusão do PTCY. Isso inclui os corticosteróides como anti-eméticos, mas exclui todos os medicamentos listados na Seção 7.9.1.

Azóis (por exemplo, posaconazol ou voriconazol) deve ser atrasado desde o início do condicionamento até a conclusão da dose do PTCY do dia 4 para evitar possíveis interações medicamentosas com ciclofosfamida que podem levar ao aumento da toxicidade.

Medicamento: Tacrolimus pós-transplante

O tacrolimus será administrado por práticas institucionais, na dose de 0,05 mg/kg por os (PO) ou uma dose IV de 0,03 mg/kg de IBW a partir do dia + 5. A dose de tacrolimus pode ser arredondada para os 0,5 mg mais próximos para formulações orais. A dosagem subsequente será baseada em níveis sanguíneos por diretrizes institucionais, com uma faixa sugerida de 5-12 ng/ml. Se os sujeitos estão tomando medicamentos que alteram o metabolismo do tacrolimus (por exemplo, inibidores simultâneos do CYP3A4), a dose inicial inicial e as doses subsequentes devem ser alteradas de acordo com as práticas institucionais. Recomenda -se que o Tacrolimus Taper seja iniciado 100 dias após o HCT se não houver evidência de GVHD ativo e terminado no dia + 180 pós -HCT.

Medicamento: Mofetil de micofenolato pós-transplante

O MMF será administrado na dose de 15 mg/kg 3 vezes ao dia (TID) (com base no peso corporal real) com a dose diária total máxima para não exceder 3 gramas (1g de Tid, IV ou PO). A profilaxia MMF começará o dia + 5 e continuará até o dia + 35 pós-transplante, quando deve ser descontinuado (não é necessário diminuir). Os investigadores do local do estudo podem modificar a dose/cone com antecedência se indicado clinicamente para o sujeito do estudo. O arredondamento da dose pode ser feito por prática institucional.

Medicamento: Cuidados de apoio: fatores de crescimento

O fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) para acelerar a recuperação de neutrófilos deve ser administrado a partir do dia +5 com dose, via de administração, formulação e duração da administração após diretrizes institucionais. Os biossimilares dos filgrastim são permitidos, mas os fatores estimuladores de colônias de granulocitários-macrófagos não são permitidos.

Procedimento: Cuidados de apoio: produtos de sangue

Os limiares de transfusão para o suporte ao produto sanguíneo serão consistentes com as diretrizes institucionais padrão. Todos os produtos sanguíneos devem ser irradiados.

Outro: Cuidados de apoio: profilaxia de infecção

Os indivíduos devem receber profilaxia de infecção de acordo com as diretrizes institucionais e de acordo com as diretrizes do Centro para Controle de Doenças (CDC )49. A profilaxia de infecção incluirá, mas não se limita a, agentes ou estratégias (por exemplo, reação em cadeia da polimerase [PCR] triagem e terapia preventiva) para reduzir o risco de bactérias, viral (por exemplo, adenovírus, CMV, EBV, herpes simplex), oportunista (por exemplo. Pneumocystis jirovecii, toxoplasma gondii) e infecções por fungos (leveduras e mofo).

O risco de infecção deve avaliar fatores relacionados ao paciente, patógenos e imunes que aumentam a suscetibilidade à infecção. Os parâmetros mínimos que requerem profilaxia incluem, mas não se limitam à neutropenia (ANC≤500/μl), linfopenia (Alc≤500/μl) e exposição à imunossupressão ou GVHD. O uso de imunoglobulina intravenosa (IVIG) deve ser considerado para a IgG total

Outro: Cuidado de apoio: imune globulina intravenosa (IVIG)

A administração imune globulina intravenosa (IVIG) estará de acordo com a prática padrão institucional local para hipogamaglobulinemia, mas geralmente não é recomendado.

Medicamento: Cuidados de apoio: profilaxia de crises

Os indivíduos receberão profilaxia de convulsão de ônibus com levetiracetam, fosfenitoína ou lorazepam por diretrizes institucionais.

Outro: Cuidados de apoio: monitoramento e gerenciamento de CRs

O uso de PBSC incompatível com HLA tem sido associado a um maior risco de CRS em relação à medula óssea. Após a infusão de MMUD PBSC no dia 0, os sujeitos devem ser monitorados diariamente até o dia 14 para o desenvolvimento do CRS. O alto índice de suspeita é instado, principalmente nos poucos dias após a infusão. Muitos sites intervieram com sucesso com o tocilizumab, a fim de evitar SCR severo ou prolongado. O atendimento de suporte é incentivado para os graus 1-2 do CRS e o tocilizumab (ou alternativa) é recomendado para o CRS grau 3-4, onde o resultado do sujeito pode ser impactado (Apêndice G-orientação e gerenciamento do CRS).

Outro: Estude o tratamento da conformidade

A administração de agentes do estudo deve ser registrada no gráfico médico do sujeito para verificação da conformidade com o tratamento do estudo.

Outro: Terapia concomitante proibida

É proibido terapias celulares antivirais profiláticas e/ou co-inscrição em estudos usando terapias para a prevenção de GVHD.

Os indivíduos relatados que receberam terapia proibida enquanto neste estudo serão retirados e não serão incluídos nas análises primárias e secundárias.

Nenhum agente imunossupressor sistêmico concomitante pode ser administrado durante o PTCY (dia 3 e 4). Se necessário, administre pelo menos 24 horas após a conclusão do dia 4 Ptcy.

É crucial que nenhum agente imunossupressor sistêmico seja administrado até pelo menos 24 horas após a conclusão do dia +4 dose de PTCY. Isso inclui corticosteróides como anti-eméticos, mas exclui tacrolimus e MMF. O uso de esteróides é permitido como pré-medicação antes do início do condicionamento, mas é proibido do dia 0 a 24 horas após o dia 4 da administração PTCY.

Se as terapias proibidas forem administradas, esses dados devem ser relatados no formulário de Medicamentos Concomitantes.

Outro: Terapia concomitante permitida

São permitidos pré-medicação e/ou tratamento para possíveis EAs relacionados ao PTCY. Os sujeitos podem continuar todos os medicamentos em conformidade com o centro de tratamento local e as diretrizes institucionais locais, exceto as descritas na Seção 7.9.1. Se ocorrer GVHD ou infecção, é permitida a inscrição em um ensaio clínico para tratar a infecção ou o GVHD. No momento da recaída, os pacientes podem se inscrever em um ensaio clínico ou receber terapia direcionada à doença.

Os seguintes medicamentos/terapias devem ser relatados no formulário de medicamentos concomitantes do estudo EDC:

• Medicamentos tomados para tratar eventos adversos que foram relatados na forma de evento adverso do estudo EDC.
• Profilaxia antimicrobiana (viral, bacteriana, fúngica, parasitária).
• Terapias farmacêuticas e celulares antimicrobianas usadas para tratar infecções de grau IIII por critérios de classificação de BMT CTN (Apêndice D - BMT CTN Infecção Grateing).
• Pós-HCT, terapias farmacêuticas e celulares direcionadas a doenças malignas primárias.
• Terapia de manutenção planejada

Outro: Terapia concomitante proibida

O tratamento com qualquer outro medicamento investigacional (IMP) não é permitido durante o tratamento de estudo. Um IMP é definido como qualquer medicamento sem nenhuma indicação conhecida aprovada pela FDA.

Não são permitidos outros medicamentos investigacionais para GVHD.

Outro: Terapia concomitante permitida

São permitidos pré -medicação e/ou tratamento para possíveis eventos adversos (AE) relacionados ao Abatacept.

Outro: Terapia concomitante proibida

O tratamento com qualquer outro medicamento investigacional (IMP) não é permitido durante o tratamento de estudo. Um IMP é definido como qualquer medicamento sem nenhuma indicação conhecida aprovada pela FDA.

O uso concomitante de ruxolitinibe com doses de fluconazol de maior que 200 mg por dia deve ser evitado.

Não são permitidos outros medicamentos investigacionais para GVHD.

Outro: Terapia concomitante permitida

São permitidos pré -medicação e/ou tratamento para possíveis EAs relacionados ao ruxolitinibe.

Experimental: Accel-001

Intervenção 1

Medicamento: Regime de condicionamento a

Busulfan e Fludarabine

Cronograma recomendado como abaixo:

• Dias -6 a -3: Busulfan ≥ 9 mg/kg de dose total (IV ou PO) com monitoramento farmacocinético (PK) recomendado conforme a prática institucional para atingir uma área diária sob a meta de exposição de 4800-5300 μ*Min47 ou Busulfan. mg x h/l48.
• Dias -6 a -2: gripe 30 mg/m2/dia (ajustado para função renal) é administrado em uma infusão de 30-60 minutos IV (dose cumulativa máxima, 150 mg/m2).

Medicamento: Regime de condicionamento b

Fludarabine e TBI O regime Fludarabine Plus recomendado é o seguinte:

• Dias -7, -6 e -5: gripe (30 mg/m2/dia, dose cumulativa máxima, 90 mg/m2), iv

• Dias -4 a -1: TBI (150 CGY administrado duas vezes ao dia, dose total de 1200 cGy)

  • Fontes de radiação, taxas de dose e blindagem seguem a prática institucional.
  • Embora não seja necessário, recomenda -se que a palifermina seja usada para mitigar o risco de toxicidade da mucosa com este regime.

Medicamento: Regime de condicionamento c

Fludarabine e Busulfan (Flu/BU)

O regime de gripe/bu é o seguinte:

• Dias -6 a -2: gripe (30 mg/m2/dia, dose total recomendada de 150 mg/m2, mas não superior a 180 mg/m2), opções de ônibus IV
• Dias -5 a -4: Busulfan sem PK -Busulfan 3,2 mg/kg/dia IV ou equivalente oral; dose total de 6,4 mg/kg IV ou equivalente oral, respectivamente
• Dias -5 a -4: Busulfan com PK -doses alvo para AUC de 4000 μmol/min ou BPEU de 16,43 mg x h/L (BPEU total de 65,72 mg x h/l) ou menos.

Medicamento: Regime de condicionamento d

Fludarabina e melphalan (gripe/mel)

O regime de gripe/mel recomendado é o seguinte:

• Dias -7 a -3: gripe (30 mg/m2/dia ou 25 mg/m2/dia, dose total de 125-150 mg/m2), iv
• Dia -1: MEL (100-140 mg/m2 iv para destinatários de 18 a 59 anos; a dose de melfalano não pode exceder 100 mg/m2 se a taxa de filtração glomerular de 60 anos ou mais ou mais

Medicamento: Regime de condicionamento e

Fludarabina/ciclofosfamida/irradiação total do corpo (gripe/cy/tbi)

O regime de gripe/cy/tbi recomendado é o seguinte:

• Dias -6 a -5: Cy (14,5 mg/kg/dia IV, dose total de 29 mg/kg ou dose única de 50 mg/kg no dia -6 [regime de Minnesota]))
• Dias -6 a -2: gripe (30 mg/m2/dia, dose total de 150 mg/m2) iv
• Dia -1: TBI 200 CGY A hidratação de dose única e MESNA pode ser administrada por padrões institucionais. Para destinatários de RIC/NMA e doadores combinados em

Procedimento: Transplante de células hematopoiéticas

• No dia 0, o enxerto PBSC do doador é infundido.
• O PBSC do doador será coletado de acordo com as políticas de registro do NMDP /doador com uma dose de célula CD34+ viável de pelo menos 4 × 106 /kg de peso do destinatário (ideal ideal ou ajustado por prática institucional).
• A dose de células CD34+/kg e células CD3/kg será registrada.
• Se o enxerto PBSC do doador for criopreservado antes do início do condicionamento, siga as práticas institucionais para garantir que uma dose celular suficiente esteja disponível para infusão após o descongelamento.
• O enxerto não pode ser manipulado ex vivo para esgotar as células T.

Medicamento: Tacrolimus pós-transplante

O tacrolimus será administrado por práticas institucionais, na dose de 0,05 mg/kg por os (PO) ou uma dose IV de 0,03 mg/kg de IBW a partir do dia + 5. A dose de tacrolimus pode ser arredondada para os 0,5 mg mais próximos para formulações orais. A dosagem subsequente será baseada em níveis sanguíneos por diretrizes institucionais, com uma faixa sugerida de 5-12 ng/ml. Se os sujeitos estão tomando medicamentos que alteram o metabolismo do tacrolimus (por exemplo, inibidores simultâneos do CYP3A4), a dose inicial inicial e as doses subsequentes devem ser alteradas de acordo com as práticas institucionais. Recomenda -se que o Tacrolimus Taper seja iniciado 100 dias após o HCT se não houver evidência de GVHD ativo e terminado no dia + 180 pós -HCT.

Medicamento: Cuidados de apoio: fatores de crescimento

O fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) para acelerar a recuperação de neutrófilos deve ser administrado a partir do dia +5 com dose, via de administração, formulação e duração da administração após diretrizes institucionais. Os biossimilares dos filgrastim são permitidos, mas os fatores estimuladores de colônias de granulocitários-macrófagos não são permitidos.

Procedimento: Cuidados de apoio: produtos de sangue

Os limiares de transfusão para o suporte ao produto sanguíneo serão consistentes com as diretrizes institucionais padrão. Todos os produtos sanguíneos devem ser irradiados.

Outro: Cuidados de apoio: profilaxia de infecção

Os indivíduos devem receber profilaxia de infecção de acordo com as diretrizes institucionais e de acordo com as diretrizes do Centro para Controle de Doenças (CDC )49. A profilaxia de infecção incluirá, mas não se limita a, agentes ou estratégias (por exemplo, reação em cadeia da polimerase [PCR] triagem e terapia preventiva) para reduzir o risco de bactérias, viral (por exemplo, adenovírus, CMV, EBV, herpes simplex), oportunista (por exemplo. Pneumocystis jirovecii, toxoplasma gondii) e infecções por fungos (leveduras e mofo).

O risco de infecção deve avaliar fatores relacionados ao paciente, patógenos e imunes que aumentam a suscetibilidade à infecção. Os parâmetros mínimos que requerem profilaxia incluem, mas não se limitam à neutropenia (ANC≤500/μl), linfopenia (Alc≤500/μl) e exposição à imunossupressão ou GVHD. O uso de imunoglobulina intravenosa (IVIG) deve ser considerado para a IgG total

Outro: Cuidado de apoio: imune globulina intravenosa (IVIG)

A administração imune globulina intravenosa (IVIG) estará de acordo com a prática padrão institucional local para hipogamaglobulinemia, mas geralmente não é recomendado.

Medicamento: Cuidados de apoio: profilaxia de crises

Os indivíduos receberão profilaxia de convulsão de ônibus com levetiracetam, fosfenitoína ou lorazepam por diretrizes institucionais.

Outro: Cuidados de apoio: monitoramento e gerenciamento de CRs

O uso de PBSC incompatível com HLA tem sido associado a um maior risco de CRS em relação à medula óssea. Após a infusão de MMUD PBSC no dia 0, os sujeitos devem ser monitorados diariamente até o dia 14 para o desenvolvimento do CRS. O alto índice de suspeita é instado, principalmente nos poucos dias após a infusão. Muitos sites intervieram com sucesso com o tocilizumab, a fim de evitar SCR severo ou prolongado. O atendimento de suporte é incentivado para os graus 1-2 do CRS e o tocilizumab (ou alternativa) é recomendado para o CRS grau 3-4, onde o resultado do sujeito pode ser impactado (Apêndice G-orientação e gerenciamento do CRS).

Outro: Estude o tratamento da conformidade

A administração de agentes do estudo deve ser registrada no gráfico médico do sujeito para verificação da conformidade com o tratamento do estudo.

Outro: Terapia concomitante proibida

É proibido terapias celulares antivirais profiláticas e/ou co-inscrição em estudos usando terapias para a prevenção de GVHD.

Os indivíduos relatados que receberam terapia proibida enquanto neste estudo serão retirados e não serão incluídos nas análises primárias e secundárias.

Nenhum agente imunossupressor sistêmico concomitante pode ser administrado durante o PTCY (dia 3 e 4). Se necessário, administre pelo menos 24 horas após a conclusão do dia 4 Ptcy.

É crucial que nenhum agente imunossupressor sistêmico seja administrado até pelo menos 24 horas após a conclusão do dia +4 dose de PTCY. Isso inclui corticosteróides como anti-eméticos, mas exclui tacrolimus e MMF. O uso de esteróides é permitido como pré-medicação antes do início do condicionamento, mas é proibido do dia 0 a 24 horas após o dia 4 da administração PTCY.

Se as terapias proibidas forem administradas, esses dados devem ser relatados no formulário de Medicamentos Concomitantes.

Outro: Terapia concomitante permitida

São permitidos pré-medicação e/ou tratamento para possíveis EAs relacionados ao PTCY. Os sujeitos podem continuar todos os medicamentos em conformidade com o centro de tratamento local e as diretrizes institucionais locais, exceto as descritas na Seção 7.9.1. Se ocorrer GVHD ou infecção, é permitida a inscrição em um ensaio clínico para tratar a infecção ou o GVHD. No momento da recaída, os pacientes podem se inscrever em um ensaio clínico ou receber terapia direcionada à doença.

Os seguintes medicamentos/terapias devem ser relatados no formulário de medicamentos concomitantes do estudo EDC:

• Medicamentos tomados para tratar eventos adversos que foram relatados na forma de evento adverso do estudo EDC.
• Profilaxia antimicrobiana (viral, bacteriana, fúngica, parasitária).
• Terapias farmacêuticas e celulares antimicrobianas usadas para tratar infecções de grau IIII por critérios de classificação de BMT CTN (Apêndice D - BMT CTN Infecção Grateing).
• Pós-HCT, terapias farmacêuticas e celulares direcionadas a doenças malignas primárias.
• Terapia de manutenção planejada

Outro: Terapia concomitante proibida

O tratamento com qualquer outro medicamento investigacional (IMP) não é permitido durante o tratamento de estudo. Um IMP é definido como qualquer medicamento sem nenhuma indicação conhecida aprovada pela FDA.

Não são permitidos outros medicamentos investigacionais para GVHD.

Outro: Terapia concomitante permitida

São permitidos pré -medicação e/ou tratamento para possíveis eventos adversos (AE) relacionados ao Abatacept.

Outro: Terapia concomitante proibida

O tratamento com qualquer outro medicamento investigacional (IMP) não é permitido durante o tratamento de estudo. Um IMP é definido como qualquer medicamento sem nenhuma indicação conhecida aprovada pela FDA.

O uso concomitante de ruxolitinibe com doses de fluconazol de maior que 200 mg por dia deve ser evitado.

Não são permitidos outros medicamentos investigacionais para GVHD.

Outro: Terapia concomitante permitida

São permitidos pré -medicação e/ou tratamento para possíveis EAs relacionados ao ruxolitinibe.

Medicamento: Ptcy (25 mg/kg d3, d4)

Ciclofosfamida (25 mg/kg de peso corporal ideal (IBW); [se o peso corporal real (ABW)

Nenhum agente imunossupressor sistêmico é administrado até pelo menos 24 horas após a conclusão do PTCY. Isso inclui corticosteróides como anti-eméticos, mas exclui quaisquer medicamentos listados na Tabela 4 e na Tabela 5 na Seção 7.1.

Azóis (por exemplo, posaconazol ou voriconazol) deve ser atrasado desde o início do condicionamento até a conclusão da dose do PTCY do dia 4 para evitar possíveis interações medicamentosas com ciclofosfamida que podem levar ao aumento da toxicidade.

Medicamento: Abatacept pós-transplante

O Abatacept será administrado em uma dose de 10 mg/kg com um máximo de 1000 mg.

Outro: Cuidado de apoio: profilaxia contra infecções

Considere o monitoramento da reativação do EBV durante o tratamento com abatacept e continue por seis meses após o HCT.

Considere o monitoramento e a profilaxia para infecção/reativação de CMV durante o tratamento com abatacept e por seis meses após o HCT.

Experimental: Accel-002

Intervenção 2

Medicamento: Regime de condicionamento a

Busulfan e Fludarabine

Cronograma recomendado como abaixo:

• Dias -6 a -3: Busulfan ≥ 9 mg/kg de dose total (IV ou PO) com monitoramento farmacocinético (PK) recomendado conforme a prática institucional para atingir uma área diária sob a meta de exposição de 4800-5300 μ*Min47 ou Busulfan. mg x h/l48.
• Dias -6 a -2: gripe 30 mg/m2/dia (ajustado para função renal) é administrado em uma infusão de 30-60 minutos IV (dose cumulativa máxima, 150 mg/m2).

Medicamento: Regime de condicionamento b

Fludarabine e TBI O regime Fludarabine Plus recomendado é o seguinte:

• Dias -7, -6 e -5: gripe (30 mg/m2/dia, dose cumulativa máxima, 90 mg/m2), iv

• Dias -4 a -1: TBI (150 CGY administrado duas vezes ao dia, dose total de 1200 cGy)

  • Fontes de radiação, taxas de dose e blindagem seguem a prática institucional.
  • Embora não seja necessário, recomenda -se que a palifermina seja usada para mitigar o risco de toxicidade da mucosa com este regime.

Medicamento: Regime de condicionamento c

Fludarabine e Busulfan (Flu/BU)

O regime de gripe/bu é o seguinte:

• Dias -6 a -2: gripe (30 mg/m2/dia, dose total recomendada de 150 mg/m2, mas não superior a 180 mg/m2), opções de ônibus IV
• Dias -5 a -4: Busulfan sem PK -Busulfan 3,2 mg/kg/dia IV ou equivalente oral; dose total de 6,4 mg/kg IV ou equivalente oral, respectivamente
• Dias -5 a -4: Busulfan com PK -doses alvo para AUC de 4000 μmol/min ou BPEU de 16,43 mg x h/L (BPEU total de 65,72 mg x h/l) ou menos.

Medicamento: Regime de condicionamento d

Fludarabina e melphalan (gripe/mel)

O regime de gripe/mel recomendado é o seguinte:

• Dias -7 a -3: gripe (30 mg/m2/dia ou 25 mg/m2/dia, dose total de 125-150 mg/m2), iv
• Dia -1: MEL (100-140 mg/m2 iv para destinatários de 18 a 59 anos; a dose de melfalano não pode exceder 100 mg/m2 se a taxa de filtração glomerular de 60 anos ou mais ou mais

Medicamento: Regime de condicionamento e

Fludarabina/ciclofosfamida/irradiação total do corpo (gripe/cy/tbi)

O regime de gripe/cy/tbi recomendado é o seguinte:

• Dias -6 a -5: Cy (14,5 mg/kg/dia IV, dose total de 29 mg/kg ou dose única de 50 mg/kg no dia -6 [regime de Minnesota]))
• Dias -6 a -2: gripe (30 mg/m2/dia, dose total de 150 mg/m2) iv
• Dia -1: TBI 200 CGY A hidratação de dose única e MESNA pode ser administrada por padrões institucionais. Para destinatários de RIC/NMA e doadores combinados em

Procedimento: Transplante de células hematopoiéticas

• No dia 0, o enxerto PBSC do doador é infundido.
• O PBSC do doador será coletado de acordo com as políticas de registro do NMDP /doador com uma dose de célula CD34+ viável de pelo menos 4 × 106 /kg de peso do destinatário (ideal ideal ou ajustado por prática institucional).
• A dose de células CD34+/kg e células CD3/kg será registrada.
• Se o enxerto PBSC do doador for criopreservado antes do início do condicionamento, siga as práticas institucionais para garantir que uma dose celular suficiente esteja disponível para infusão após o descongelamento.
• O enxerto não pode ser manipulado ex vivo para esgotar as células T.

Medicamento: Tacrolimus pós-transplante

O tacrolimus será administrado por práticas institucionais, na dose de 0,05 mg/kg por os (PO) ou uma dose IV de 0,03 mg/kg de IBW a partir do dia + 5. A dose de tacrolimus pode ser arredondada para os 0,5 mg mais próximos para formulações orais. A dosagem subsequente será baseada em níveis sanguíneos por diretrizes institucionais, com uma faixa sugerida de 5-12 ng/ml. Se os sujeitos estão tomando medicamentos que alteram o metabolismo do tacrolimus (por exemplo, inibidores simultâneos do CYP3A4), a dose inicial inicial e as doses subsequentes devem ser alteradas de acordo com as práticas institucionais. Recomenda -se que o Tacrolimus Taper seja iniciado 100 dias após o HCT se não houver evidência de GVHD ativo e terminado no dia + 180 pós -HCT.

Medicamento: Mofetil de micofenolato pós-transplante

O MMF será administrado na dose de 15 mg/kg 3 vezes ao dia (TID) (com base no peso corporal real) com a dose diária total máxima para não exceder 3 gramas (1g de Tid, IV ou PO). A profilaxia MMF começará o dia + 5 e continuará até o dia + 35 pós-transplante, quando deve ser descontinuado (não é necessário diminuir). Os investigadores do local do estudo podem modificar a dose/cone com antecedência se indicado clinicamente para o sujeito do estudo. O arredondamento da dose pode ser feito por prática institucional.

Medicamento: Cuidados de apoio: fatores de crescimento

O fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) para acelerar a recuperação de neutrófilos deve ser administrado a partir do dia +5 com dose, via de administração, formulação e duração da administração após diretrizes institucionais. Os biossimilares dos filgrastim são permitidos, mas os fatores estimuladores de colônias de granulocitários-macrófagos não são permitidos.

Procedimento: Cuidados de apoio: produtos de sangue

Os limiares de transfusão para o suporte ao produto sanguíneo serão consistentes com as diretrizes institucionais padrão. Todos os produtos sanguíneos devem ser irradiados.

Outro: Cuidados de apoio: profilaxia de infecção

Os indivíduos devem receber profilaxia de infecção de acordo com as diretrizes institucionais e de acordo com as diretrizes do Centro para Controle de Doenças (CDC )49. A profilaxia de infecção incluirá, mas não se limita a, agentes ou estratégias (por exemplo, reação em cadeia da polimerase [PCR] triagem e terapia preventiva) para reduzir o risco de bactérias, viral (por exemplo, adenovírus, CMV, EBV, herpes simplex), oportunista (por exemplo. Pneumocystis jirovecii, toxoplasma gondii) e infecções por fungos (leveduras e mofo).

O risco de infecção deve avaliar fatores relacionados ao paciente, patógenos e imunes que aumentam a suscetibilidade à infecção. Os parâmetros mínimos que requerem profilaxia incluem, mas não se limitam à neutropenia (ANC≤500/μl), linfopenia (Alc≤500/μl) e exposição à imunossupressão ou GVHD. O uso de imunoglobulina intravenosa (IVIG) deve ser considerado para a IgG total

Outro: Cuidado de apoio: imune globulina intravenosa (IVIG)

A administração imune globulina intravenosa (IVIG) estará de acordo com a prática padrão institucional local para hipogamaglobulinemia, mas geralmente não é recomendado.

Medicamento: Cuidados de apoio: profilaxia de crises

Os indivíduos receberão profilaxia de convulsão de ônibus com levetiracetam, fosfenitoína ou lorazepam por diretrizes institucionais.

Outro: Cuidados de apoio: monitoramento e gerenciamento de CRs

O uso de PBSC incompatível com HLA tem sido associado a um maior risco de CRS em relação à medula óssea. Após a infusão de MMUD PBSC no dia 0, os sujeitos devem ser monitorados diariamente até o dia 14 para o desenvolvimento do CRS. O alto índice de suspeita é instado, principalmente nos poucos dias após a infusão. Muitos sites intervieram com sucesso com o tocilizumab, a fim de evitar SCR severo ou prolongado. O atendimento de suporte é incentivado para os graus 1-2 do CRS e o tocilizumab (ou alternativa) é recomendado para o CRS grau 3-4, onde o resultado do sujeito pode ser impactado (Apêndice G-orientação e gerenciamento do CRS).

Outro: Estude o tratamento da conformidade

A administração de agentes do estudo deve ser registrada no gráfico médico do sujeito para verificação da conformidade com o tratamento do estudo.

Outro: Terapia concomitante proibida

É proibido terapias celulares antivirais profiláticas e/ou co-inscrição em estudos usando terapias para a prevenção de GVHD.

Os indivíduos relatados que receberam terapia proibida enquanto neste estudo serão retirados e não serão incluídos nas análises primárias e secundárias.

Nenhum agente imunossupressor sistêmico concomitante pode ser administrado durante o PTCY (dia 3 e 4). Se necessário, administre pelo menos 24 horas após a conclusão do dia 4 Ptcy.

É crucial que nenhum agente imunossupressor sistêmico seja administrado até pelo menos 24 horas após a conclusão do dia +4 dose de PTCY. Isso inclui corticosteróides como anti-eméticos, mas exclui tacrolimus e MMF. O uso de esteróides é permitido como pré-medicação antes do início do condicionamento, mas é proibido do dia 0 a 24 horas após o dia 4 da administração PTCY.

Se as terapias proibidas forem administradas, esses dados devem ser relatados no formulário de Medicamentos Concomitantes.

Outro: Terapia concomitante permitida

São permitidos pré-medicação e/ou tratamento para possíveis EAs relacionados ao PTCY. Os sujeitos podem continuar todos os medicamentos em conformidade com o centro de tratamento local e as diretrizes institucionais locais, exceto as descritas na Seção 7.9.1. Se ocorrer GVHD ou infecção, é permitida a inscrição em um ensaio clínico para tratar a infecção ou o GVHD. No momento da recaída, os pacientes podem se inscrever em um ensaio clínico ou receber terapia direcionada à doença.

Os seguintes medicamentos/terapias devem ser relatados no formulário de medicamentos concomitantes do estudo EDC:

• Medicamentos tomados para tratar eventos adversos que foram relatados na forma de evento adverso do estudo EDC.
• Profilaxia antimicrobiana (viral, bacteriana, fúngica, parasitária).
• Terapias farmacêuticas e celulares antimicrobianas usadas para tratar infecções de grau IIII por critérios de classificação de BMT CTN (Apêndice D - BMT CTN Infecção Grateing).
• Pós-HCT, terapias farmacêuticas e celulares direcionadas a doenças malignas primárias.
• Terapia de manutenção planejada

Outro: Terapia concomitante proibida

O tratamento com qualquer outro medicamento investigacional (IMP) não é permitido durante o tratamento de estudo. Um IMP é definido como qualquer medicamento sem nenhuma indicação conhecida aprovada pela FDA.

Não são permitidos outros medicamentos investigacionais para GVHD.

Outro: Terapia concomitante permitida

São permitidos pré -medicação e/ou tratamento para possíveis eventos adversos (AE) relacionados ao Abatacept.

Outro: Terapia concomitante proibida

O tratamento com qualquer outro medicamento investigacional (IMP) não é permitido durante o tratamento de estudo. Um IMP é definido como qualquer medicamento sem nenhuma indicação conhecida aprovada pela FDA.

O uso concomitante de ruxolitinibe com doses de fluconazol de maior que 200 mg por dia deve ser evitado.

Não são permitidos outros medicamentos investigacionais para GVHD.

Outro: Terapia concomitante permitida

São permitidos pré -medicação e/ou tratamento para possíveis EAs relacionados ao ruxolitinibe.

Medicamento: Ptcy (25 mg/kg d3, d4)

Ciclofosfamida (25 mg/kg de peso corporal ideal (IBW); [se o peso corporal real (ABW)

Nenhum agente imunossupressor sistêmico é administrado até pelo menos 24 horas após a conclusão do PTCY. Isso inclui corticosteróides como anti-eméticos, mas exclui quaisquer medicamentos listados na Tabela 4 e na Tabela 5 na Seção 7.1.

Azóis (por exemplo, posaconazol ou voriconazol) deve ser atrasado desde o início do condicionamento até a conclusão da dose do PTCY do dia 4 para evitar possíveis interações medicamentosas com ciclofosfamida que podem levar ao aumento da toxicidade.

Medicamento: Pós-transplante ruxolitinib

O ruxolitinibe será administrado em uma dose de 5 mg/kg duas vezes ao dia a partir do dia 30 após o HCT, desde que a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) seja> 1000/μL e a contagem de plaquetas seja> 30.000/μl.

Medicamento: Cuidado de apoio: profilaxia contra infecções

Para os participantes que recebem ruxolitinibe, a dose máxima recomendada de fluconazol diariamente é de 200 mg.

Outro: Cuidados de apoio: elevações lipídicas

Avalie os níveis lipídicos de 8 a 12 semanas desde o início da terapia com o ruxolitinibe e trate conforme necessário.

Sobrevivência livre de doenças do enxerto versus host e livre de recaídas (GRFs)

Para comparar os GRFs após o transplante de um produto PBSC de um mmud entre a profilaxia de GVHD baseada em PTCY padrão (o braço de controle) e a combinação de PTCY de dose reduzida, ruxolitinibe, tacrolimus e MMF.

Sobrevivência livre de doenças do enxerto versus host e livre de recaídas (GRFs)

Para comparar os GRFs após o transplante de um produto PBSC de um mmud entre a profilaxia de GVHD baseada em PTCY padrão (o braço de controle) e a combinação de PTCY de dose reduzida, abatacept e tacrolimus.

Sobrevivência livre de doenças do enxerto versus host (GFS)

Para avaliar GFs para cada um dos braços de tratamento

Sobrevivência sem infecção (IFS)

Para avaliar o IFS para cada um dos braços de tratamento

Sobrevivência geral (SO)

Para avaliar o sistema operacional para cada um dos braços de tratamento

Sobrevivência livre de progressão (PFS)

Para avaliar o PFS para cada um dos braços de tratamento

Mortalidade não relapsente (NRM)

Para avaliar o NRM para cada um dos braços de tratamento

Incidência cumulativa de recaída e progressão da doença

Para avaliar a incidência cumulativa de recaída e progressão da doença para cada um dos braços de tratamento

Incidência cumulativa de enxerto de neutrófilos

Para avaliar a incidência cumulativa de enxerto de neutrófilos para cada um dos braços de tratamento

Incidência cumulativa de enxerto de plaquetas

Para avaliar a incidência cumulativa de enxerto de plaquetas para cada um dos braços de tratamento

Falha do enxerto primário (PGS) e falha secundária do enxerto (SGF)

Para avaliar o PGF e o SGF para cada um dos braços de tratamento

Enxerto de células doadoras

Para avaliar o enxerto de células doadores para cada um dos braços de tratamento

Incidência cumulativa de AGVHD

Para avaliar a incidência cumulativa de AGVHD para cada um dos braços de tratamento

Incidência cumulativa de cGVHD

Para avaliar a incidência cumulativa de CGVHD para cada um dos braços de tratamento

Incidência de síndrome de liberação de citocinas (CRS)

Para avaliar a incidência de CRs para cada um dos braços de tratamento

Incidência de ≥ infecções de grau 2

Para avaliar a incidência de infecções ≥ grau 2 para cada um dos braços de tratamento (infecção por II-III de graus II-III de BMT CTN; graus 1 ("Mild", geralmente não relatado), 2 ("moderado") e 3 ("grave/ameaçador de vida"))))),