Protokół platformy w celu zbadania po przeszczepie na opartych na cyklofosfamidu profilaktyce choroby przeszczepu przeszczepu u pacjentów z nowotworami hematologicznymi podlegającymi niedopasowanemu niezwiązanemu przeszczepowi komórek macierzystych krwi peryferyjnej donor (ACCELERATE)

Eksperymentalny: Control/SoC

Udostępniona grupa kontrolna komparatora

Lek: Schemat kondycjonowania a

Busulfan i Fludarabine

Zalecany harmonogram jak poniżej:

• Dni -6 do -3: Busulfan ≥ 9 mg/kg całkowita dawka (IV lub PO) z monitorowaniem farmakokinetycznym (PK) zalecanym zgodnie z praktyką instytucjonalną w celu osiągnięcia dziennego obszaru w ramach krzywej (AUC) na poziomie 4800-5300 μm*MIN47 lub Busulfan Plasmat ATITS (BPEU) 19,7-21,75 Mg X H/L48.
• Dni -6 do -2: grypa 30 mg/m2/dzień (skorygowany do funkcji nerek) podaje się w ciągu 30-60 minut IV (maksymalna dawka skumulowana, 150 mg/m2).

Lek: Schemat kondycjonowania b

Fludarabina i TBI Zalecany schemat fludarabiny plus tbi jest następujący:

• Dni -7, -6 i -5: grypa (30 mg/m2/dzień, maksymalna dawka skumulowana, 90 mg/m2), IV

• Dni -4 do -1: TBI (150 CGY podawane dwa razy dziennie, całkowita dawka 1200 cGy)

  • Źródła promieniowania, wskaźniki dawek i ochroniacja po praktyce instytucjonalnej.
  • Chociaż nie jest to wymagane, zaleca się stosowanie paliiferminy w celu ograniczenia ryzyka toksyczności błony śluzowej z tym schematem.

Lek: Schemat kondycjonowania c

Fludarabina i busulfan (grypa/bu)

Zalecany schemat grypy/bu jest następujący:

• Dni -6 do -2: grypa (30 mg/m2/dzień, zalecana całkowita dawka 150 mg/m2, ale nieprzekraczająca 180 mg/m2), opcje busulfan IV
• Dni -5 do -4: Busulfan bez PK -Busulfan 3,2 mg/kg/dzień IV lub odpowiednik ustny; Całkowita dawka odpowiednio 6,4 mg/kg IV lub doustnego równoważnego
• Dni -5 do -4: Busulfan z dawkami docelowymi PK -do AUC 4000 μmol/min lub BpeU 16,43 mg x h/l (całkowity BPEU 65,72 mg x h/l) lub mniej jest dozwolony.

Lek: Schemat kondycjonowania d

Fludarabina i melfalan (grypa/mel)

Zalecany schemat grypy/MEL jest następujący:

• Dni -7 do -3: grypa (30 mg/m2/dzień lub 25 mg/m2/dzień, całkowita dawka 125-150 mg/m2), IV
• Dzień -1: MEL (100-140 mg/m2 IV dla biorców w wieku 18-59; dawka melfalanu nie może przekroczyć 100 mg/m2, jeżeli 60 lub starsza lub obliczona szybkość filtracji kłębuszkowej (GFR) IS

Lek: Schemat kondycjonowania e

Fludarabina/cyklofosfamid/napromieniowanie ciała (grypa/CY/TBI)

Zalecany schemat grypy/CY/TBI jest następujący:

• Dni -6 do -5: Cy (14,5 mg/kg/dzień IV, całkowita dawka 29 mg/kg lub pojedyncza dawka 50 mg/kg w dniu -6 [schemat Minnesota]))
• Dni -6 do -2: grypa (30 mg/m2/dzień, całkowita dawka 150 mg/m2) iv
• Dzień -1: TBI 200 cGy nawodnienie pojedynczej dawki i mesna mogą być podawane zgodnie ze standardami instytucjonalnymi. Dla odbiorców RIC/NMA i dawców dopasowanych

Procedura: Przeszczep komórek hematopoetycznych

• W dniu 0 przeszczep dawcy PBSC jest infundowany.
• Donor PBSC zostanie pobrany na zasady NMDP /rejestru dawcy z docelową żywotną dawką komórkową CD34+ wynoszącą co najmniej 4 × 106 /kg Waga biorcy (rzeczywisty, idealny lub skorygowany ideał na praktykę instytucjonalną).
• Dawka komórek CD34+/kg i komórek CD3/kg infundowanych zostanie zarejestrowana.
• Jeśli przeszczep dawcy PBSC jest kriokowy przed rozpoczęciem warunkowania, postępuj zgodnie z praktykami instytucjonalnymi, aby zapewnić wystarczającą dawkę komórkową do infuzji po rozmrożeniu.
• Przeszczep nie można zmanipulować ex vivo w celu wyczerpania komórek T.

Lek: PTcy (50 mg/kg D3, D4)

Cyklofosfamid (50 mg/kg idealna masa ciała (IBW); [Jeśli rzeczywista masa ciała (ABW)

Nie podaje się ogólnoustrojowych środków immunosupresyjnych do co najmniej 24 godzin po zakończeniu PTcy. Obejmuje to kortykosteroidy jako antymetyczne, ale wyklucza wszelkie leki wymienione w rozdziale 7.9.1.

Azole (np. Pozakonazol lub worykonazol) muszą być opóźnione od początku kondycjonowania przez zakończenie dawki PTcy w dniu 4, aby uniknąć potencjalnych interakcji leku z cyklofosfamidem, które mogą prowadzić do zwiększonej toksyczności.

Lek: Tacrolimus po przeszczepie

Tacrolimus będzie podawany na praktyki instytucjonalne, przy dawce 0,05 mg/kg na OS (PO) lub dawkę IV 0,03 mg/kg IBW, zaczynając od dnia + 5. Dawkę takrolimusu można zaokrąglić do najbliższych 0,5 mg dla formuł doustnych. Późniejsze dawkowanie będzie oparte na poziomach krwi na wytyczne instytucjonalne o sugerowanym zakresie 5-12 ng/ml. Jeśli osoby zajmują się lekami, które zmieniają metabolizm tacrolimus (np. Współbieżne inhibitory CYP3A4), początkowa dawka początkowa i kolejne dawki powinny zostać zmienione zgodnie z praktykami instytucjonalnymi. Zaleca się, aby Tacrolimus Taper jest inicjowany po 100 dniach po HCT, jeśli nie ma dowodów na aktywny GVHD i zakończony dniem + 180 po HCT.

Lek: Mikofenolan mofetil po przeszczepie

MMF będzie podawany w dawce 15 mg/kg 3 razy dziennie (TID) (na podstawie rzeczywistej masy ciała) z maksymalną całkowitą dawką dzienną, która nie przekracza 3 gramów (1 g TID, IV lub PO). Profilaktyka MMF rozpocznie dzień + 5 i będzie kontynuowany do dnia + 35 po przeszczepie, w którym to należy ją przerwać (brak koniecznych stożka). Badacze strony badań mogą wcześnie modyfikować dawkę/stożkę, jeżeli klinicznie wskazani dla osobnika badania. Zaokrąglenie dawki można wykonać według praktyki instytucjonalnej.

Lek: Opieka wspierająca: czynniki wzrostu

Współczynnik stymulujący kolonię granulocytów (G-CSF) w celu przyspieszenia odzyskiwania neutrofili należy podać od dawki, drogi podawania, sformułowania i czasu trwania podawania zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi. Biezymilarki Filgrastim są dopuszczalne, ale czynniki stymulujące kolonię granulocytów-makrofagów nie są dopuszczalne.

Procedura: Opieka wspierająca: produkty krwi

Progi transfuzji wsparcia produktów krwiotwórczych będą zgodne ze standardowymi wytycznymi instytucjonalnymi. Wszystkie produkty krwiotwórcze muszą być napromieniowane.

Inny: Opieka wsparcia: profilaktyka infekcji

Badani powinni otrzymać profilaktykę infekcji zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi i zgodnie z wytycznymi Center for Disease Control (CDC )49. Profilaktyka infekcji będzie obejmować między innymi środki lub strategie (np. Reakcja łańcuchowa polimerazy [PCR] i terapia zapobiegawcza) w celu zmniejszenia ryzyka bakteryjnego, wirusa (np. Adenowirusa, CMV, EBV, opryszczki Simplex), oportunistycznego (np. Pneumocystis jirovecii, Toxoplasma gondii) i infekcje grzybowe (drożdże i pleśń).

Ryzyko zakażeń powinno ocenić czynniki związane z pacjentem, patogenem i odpornością, które zwiększają podatność na infekcję. Minimalne parametry wymagające profilaktyki obejmują między innymi neutropenię (ANC ≤500/μl), limfopenia (ALC ≤ 500/μl) i ekspozycji na immunosupresję lub GVHD. Zastosowanie dożylnej immunoglobuliny (IVIG) należy rozważyć dla całkowitego IgG

Inny: Opieka wspierająca: dożylna globulina immunologiczna (IVIG)

Podawanie dożylnie globuliny immunologicznej (IVIG) będzie zgodnie z lokalną standardową praktyką instytucjonalną dla hipogammaglobulinemii, ale na ogół nie jest zalecane.

Lek: Opieka wsparcia: profilaktyka napadowa

Badani otrzymają profilaktykę napadów busulfan z lewetyracetamem, fosfenytoiną lub lorazepamem na wytyczne instytucjonalne.

Inny: Opieka wspomagająca: monitorowanie i zarządzanie CRS

Zastosowanie PBSC o misji HLA wiąże się z większym ryzykiem CRS w stosunku do szpiku kostnego. Po wlewych MMUD PBSC w dniu 0, badani powinni być monitorowani codziennie do 14 dnia w celu opracowania CR. Wzywa się wysoki wskaźnik podejrzeń, szczególnie w ciągu kilku dni po infuzji. Wiele witryn z powodzeniem interweniowało z Tocilizumab, aby uniknąć ciężkiego lub przedłużonego CR. Wspierającą opiekę wspierającą do klas CRS 1-2 i tocilizumab (lub alternatywne) jest zalecane dla CRS klasy 3-4, w których można wpłynąć na wynik przedmiotu (wytyczne i zarządzanie w załączniku G-G-CRS).

Inny: Badanie zgodności leczenia

Podawanie środków badawczych należy zarejestrować na wykresie medycznym podmiotu podlegającego weryfikacji przestudiowej przestrzegania leczenia.

Inny: Zabroniona jednocześnie terapia

Profilaktyczne przeciwwirusowe terapie komórkowe i/lub współegnalizowanie w badaniach z wykorzystaniem terapii zapobiegania GVHD jest zabronione.

Podobne, że badani otrzymali zabronioną terapię, podczas gdy w tym badaniu zostanie wycofane i nie zostaną uwzględnione w analizach pierwotnych i wtórnych.

Podczas PTcy nie można podawać jednoczesnych układowych środków immunosupresyjnych (dzień 3 i dzień 4). W razie potrzeby podaj co najmniej 24 godziny po zakończeniu 4 PTcy.

Ważne jest, aby nie podawać ogólnoustrojowych środków immunosupresyjnych do co najmniej 24 godzin po zakończeniu dnia +4 dawki PTcy. Obejmuje to kortykosteroidy jako antymetyki, ale wyklucza tacrolimus i MMF. Zastosowanie sterydów jest dozwolone jako wstępne medykacja przed rozpoczęciem warunkowania, ale jest zabronione od dnia od 0 do 24 godzin po dniu 4 podawania PTCY.

Jeśli podawane są terapie zabronione, dane te należy zgłosić w badaniu EDC na temat towarzyszących leków.

Inny: Dozwolona jednocześnie terapia

Dozwolone są wstępne środki wstępne i/lub leczenie możliwych AE związanych z PTcy. Badani mogą kontynuować wszystkie leki zgodnie z lokalnym centrum leczenia i lokalnymi wytycznymi instytucjonalnymi, z wyjątkiem tych opisanych w sekcji 7.9.1. W przypadku wystąpienia GVHD lub infekcji dopuszczalne jest zapisy do badania klinicznego w celu leczenia zakażenia lub GVHD. W momencie nawrotu pacjenci mogą zapisać się na badanie kliniczne lub otrzymać terapię ukierunkowaną na chorobę.

Poniższe leki/terapie należy zgłosić w badaniu EDC towarzyszącą formę leków:

• Leki podejmowane w celu leczenia zdarzeń niepożądanych, które zostały zgłoszone w postaci zdarzenia niepożądanego EDC.
• Profilaktyka przeciwdrobnoustrojowa (wirusowa, bakteryjna, grzybowa, pasożytnicza).
• Terapie przeciwdrobnoustrojowe farmaceutyczne i komórkowe stosowane w leczeniu zakażeń stopnia II -III na kryteria klasy BMT CTN (dodatek D - BMT CTN Expection infekcja).
• Po HCT, pierwotne złośliwe terapie farmaceutyczne i komórkowe.
• Planowana terapia podtrzymująca

Inny: Zabroniona jednocześnie terapia

Leczenie jakimkolwiek innym badanym produktem leczniczym (IMP) nie jest dozwolone podczas leczenia badawczego. IMP jest definiowany jako każdy lek bez żadnych znanych wskazań zatwierdzonych przez FDA.

Żadne inne leki badawcze dla GVHD nie są dozwolone.

Inny: Dozwolona jednocześnie terapia

Dozwolone są premedykacja i/lub leczenie możliwych zdarzeń niepożądanych (AE) związanych z AbataCept.

Inny: Zabroniona jednocześnie terapia

Leczenie jakimkolwiek innym badanym produktem leczniczym (IMP) nie jest dozwolone podczas leczenia badawczego. IMP jest definiowany jako każdy lek bez żadnych znanych wskazań zatwierdzonych przez FDA.

Należy unikać jednoczesnego stosowania ruxolitinib z dawkami flukonazolu większymi niż 200 mg dziennie.

Żadne inne leki badawcze dla GVHD nie są dozwolone.

Inny: Dozwolona jednocześnie terapia

Dozwolone są premedykacja i/lub leczenie możliwych AE związanych z ruxolitinibem.

Eksperymentalny: ACCEL-001

Interwencja 1

Lek: Schemat kondycjonowania a

Busulfan i Fludarabine

Zalecany harmonogram jak poniżej:

• Dni -6 do -3: Busulfan ≥ 9 mg/kg całkowita dawka (IV lub PO) z monitorowaniem farmakokinetycznym (PK) zalecanym zgodnie z praktyką instytucjonalną w celu osiągnięcia dziennego obszaru w ramach krzywej (AUC) na poziomie 4800-5300 μm*MIN47 lub Busulfan Plasmat ATITS (BPEU) 19,7-21,75 Mg X H/L48.
• Dni -6 do -2: grypa 30 mg/m2/dzień (skorygowany do funkcji nerek) podaje się w ciągu 30-60 minut IV (maksymalna dawka skumulowana, 150 mg/m2).

Lek: Schemat kondycjonowania b

Fludarabina i TBI Zalecany schemat fludarabiny plus tbi jest następujący:

• Dni -7, -6 i -5: grypa (30 mg/m2/dzień, maksymalna dawka skumulowana, 90 mg/m2), IV

• Dni -4 do -1: TBI (150 CGY podawane dwa razy dziennie, całkowita dawka 1200 cGy)

  • Źródła promieniowania, wskaźniki dawek i ochroniacja po praktyce instytucjonalnej.
  • Chociaż nie jest to wymagane, zaleca się stosowanie paliiferminy w celu ograniczenia ryzyka toksyczności błony śluzowej z tym schematem.

Lek: Schemat kondycjonowania c

Fludarabina i busulfan (grypa/bu)

Zalecany schemat grypy/bu jest następujący:

• Dni -6 do -2: grypa (30 mg/m2/dzień, zalecana całkowita dawka 150 mg/m2, ale nieprzekraczająca 180 mg/m2), opcje busulfan IV
• Dni -5 do -4: Busulfan bez PK -Busulfan 3,2 mg/kg/dzień IV lub odpowiednik ustny; Całkowita dawka odpowiednio 6,4 mg/kg IV lub doustnego równoważnego
• Dni -5 do -4: Busulfan z dawkami docelowymi PK -do AUC 4000 μmol/min lub BpeU 16,43 mg x h/l (całkowity BPEU 65,72 mg x h/l) lub mniej jest dozwolony.

Lek: Schemat kondycjonowania d

Fludarabina i melfalan (grypa/mel)

Zalecany schemat grypy/MEL jest następujący:

• Dni -7 do -3: grypa (30 mg/m2/dzień lub 25 mg/m2/dzień, całkowita dawka 125-150 mg/m2), IV
• Dzień -1: MEL (100-140 mg/m2 IV dla biorców w wieku 18-59; dawka melfalanu nie może przekroczyć 100 mg/m2, jeżeli 60 lub starsza lub obliczona szybkość filtracji kłębuszkowej (GFR) IS

Lek: Schemat kondycjonowania e

Fludarabina/cyklofosfamid/napromieniowanie ciała (grypa/CY/TBI)

Zalecany schemat grypy/CY/TBI jest następujący:

• Dni -6 do -5: Cy (14,5 mg/kg/dzień IV, całkowita dawka 29 mg/kg lub pojedyncza dawka 50 mg/kg w dniu -6 [schemat Minnesota]))
• Dni -6 do -2: grypa (30 mg/m2/dzień, całkowita dawka 150 mg/m2) iv
• Dzień -1: TBI 200 cGy nawodnienie pojedynczej dawki i mesna mogą być podawane zgodnie ze standardami instytucjonalnymi. Dla odbiorców RIC/NMA i dawców dopasowanych

Procedura: Przeszczep komórek hematopoetycznych

• W dniu 0 przeszczep dawcy PBSC jest infundowany.
• Donor PBSC zostanie pobrany na zasady NMDP /rejestru dawcy z docelową żywotną dawką komórkową CD34+ wynoszącą co najmniej 4 × 106 /kg Waga biorcy (rzeczywisty, idealny lub skorygowany ideał na praktykę instytucjonalną).
• Dawka komórek CD34+/kg i komórek CD3/kg infundowanych zostanie zarejestrowana.
• Jeśli przeszczep dawcy PBSC jest kriokowy przed rozpoczęciem warunkowania, postępuj zgodnie z praktykami instytucjonalnymi, aby zapewnić wystarczającą dawkę komórkową do infuzji po rozmrożeniu.
• Przeszczep nie można zmanipulować ex vivo w celu wyczerpania komórek T.

Lek: Tacrolimus po przeszczepie

Tacrolimus będzie podawany na praktyki instytucjonalne, przy dawce 0,05 mg/kg na OS (PO) lub dawkę IV 0,03 mg/kg IBW, zaczynając od dnia + 5. Dawkę takrolimusu można zaokrąglić do najbliższych 0,5 mg dla formuł doustnych. Późniejsze dawkowanie będzie oparte na poziomach krwi na wytyczne instytucjonalne o sugerowanym zakresie 5-12 ng/ml. Jeśli osoby zajmują się lekami, które zmieniają metabolizm tacrolimus (np. Współbieżne inhibitory CYP3A4), początkowa dawka początkowa i kolejne dawki powinny zostać zmienione zgodnie z praktykami instytucjonalnymi. Zaleca się, aby Tacrolimus Taper jest inicjowany po 100 dniach po HCT, jeśli nie ma dowodów na aktywny GVHD i zakończony dniem + 180 po HCT.

Lek: Opieka wspierająca: czynniki wzrostu

Współczynnik stymulujący kolonię granulocytów (G-CSF) w celu przyspieszenia odzyskiwania neutrofili należy podać od dawki, drogi podawania, sformułowania i czasu trwania podawania zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi. Biezymilarki Filgrastim są dopuszczalne, ale czynniki stymulujące kolonię granulocytów-makrofagów nie są dopuszczalne.

Procedura: Opieka wspierająca: produkty krwi

Progi transfuzji wsparcia produktów krwiotwórczych będą zgodne ze standardowymi wytycznymi instytucjonalnymi. Wszystkie produkty krwiotwórcze muszą być napromieniowane.

Inny: Opieka wsparcia: profilaktyka infekcji

Badani powinni otrzymać profilaktykę infekcji zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi i zgodnie z wytycznymi Center for Disease Control (CDC )49. Profilaktyka infekcji będzie obejmować między innymi środki lub strategie (np. Reakcja łańcuchowa polimerazy [PCR] i terapia zapobiegawcza) w celu zmniejszenia ryzyka bakteryjnego, wirusa (np. Adenowirusa, CMV, EBV, opryszczki Simplex), oportunistycznego (np. Pneumocystis jirovecii, Toxoplasma gondii) i infekcje grzybowe (drożdże i pleśń).

Ryzyko zakażeń powinno ocenić czynniki związane z pacjentem, patogenem i odpornością, które zwiększają podatność na infekcję. Minimalne parametry wymagające profilaktyki obejmują między innymi neutropenię (ANC ≤500/μl), limfopenia (ALC ≤ 500/μl) i ekspozycji na immunosupresję lub GVHD. Zastosowanie dożylnej immunoglobuliny (IVIG) należy rozważyć dla całkowitego IgG

Inny: Opieka wspierająca: dożylna globulina immunologiczna (IVIG)

Podawanie dożylnie globuliny immunologicznej (IVIG) będzie zgodnie z lokalną standardową praktyką instytucjonalną dla hipogammaglobulinemii, ale na ogół nie jest zalecane.

Lek: Opieka wsparcia: profilaktyka napadowa

Badani otrzymają profilaktykę napadów busulfan z lewetyracetamem, fosfenytoiną lub lorazepamem na wytyczne instytucjonalne.

Inny: Opieka wspomagająca: monitorowanie i zarządzanie CRS

Zastosowanie PBSC o misji HLA wiąże się z większym ryzykiem CRS w stosunku do szpiku kostnego. Po wlewych MMUD PBSC w dniu 0, badani powinni być monitorowani codziennie do 14 dnia w celu opracowania CR. Wzywa się wysoki wskaźnik podejrzeń, szczególnie w ciągu kilku dni po infuzji. Wiele witryn z powodzeniem interweniowało z Tocilizumab, aby uniknąć ciężkiego lub przedłużonego CR. Wspierającą opiekę wspierającą do klas CRS 1-2 i tocilizumab (lub alternatywne) jest zalecane dla CRS klasy 3-4, w których można wpłynąć na wynik przedmiotu (wytyczne i zarządzanie w załączniku G-G-CRS).

Inny: Badanie zgodności leczenia

Podawanie środków badawczych należy zarejestrować na wykresie medycznym podmiotu podlegającego weryfikacji przestudiowej przestrzegania leczenia.

Inny: Zabroniona jednocześnie terapia

Profilaktyczne przeciwwirusowe terapie komórkowe i/lub współegnalizowanie w badaniach z wykorzystaniem terapii zapobiegania GVHD jest zabronione.

Podobne, że badani otrzymali zabronioną terapię, podczas gdy w tym badaniu zostanie wycofane i nie zostaną uwzględnione w analizach pierwotnych i wtórnych.

Podczas PTcy nie można podawać jednoczesnych układowych środków immunosupresyjnych (dzień 3 i dzień 4). W razie potrzeby podaj co najmniej 24 godziny po zakończeniu 4 PTcy.

Ważne jest, aby nie podawać ogólnoustrojowych środków immunosupresyjnych do co najmniej 24 godzin po zakończeniu dnia +4 dawki PTcy. Obejmuje to kortykosteroidy jako antymetyki, ale wyklucza tacrolimus i MMF. Zastosowanie sterydów jest dozwolone jako wstępne medykacja przed rozpoczęciem warunkowania, ale jest zabronione od dnia od 0 do 24 godzin po dniu 4 podawania PTCY.

Jeśli podawane są terapie zabronione, dane te należy zgłosić w badaniu EDC na temat towarzyszących leków.

Inny: Dozwolona jednocześnie terapia

Dozwolone są wstępne środki wstępne i/lub leczenie możliwych AE związanych z PTcy. Badani mogą kontynuować wszystkie leki zgodnie z lokalnym centrum leczenia i lokalnymi wytycznymi instytucjonalnymi, z wyjątkiem tych opisanych w sekcji 7.9.1. W przypadku wystąpienia GVHD lub infekcji dopuszczalne jest zapisy do badania klinicznego w celu leczenia zakażenia lub GVHD. W momencie nawrotu pacjenci mogą zapisać się na badanie kliniczne lub otrzymać terapię ukierunkowaną na chorobę.

Poniższe leki/terapie należy zgłosić w badaniu EDC towarzyszącą formę leków:

• Leki podejmowane w celu leczenia zdarzeń niepożądanych, które zostały zgłoszone w postaci zdarzenia niepożądanego EDC.
• Profilaktyka przeciwdrobnoustrojowa (wirusowa, bakteryjna, grzybowa, pasożytnicza).
• Terapie przeciwdrobnoustrojowe farmaceutyczne i komórkowe stosowane w leczeniu zakażeń stopnia II -III na kryteria klasy BMT CTN (dodatek D - BMT CTN Expection infekcja).
• Po HCT, pierwotne złośliwe terapie farmaceutyczne i komórkowe.
• Planowana terapia podtrzymująca

Inny: Zabroniona jednocześnie terapia

Leczenie jakimkolwiek innym badanym produktem leczniczym (IMP) nie jest dozwolone podczas leczenia badawczego. IMP jest definiowany jako każdy lek bez żadnych znanych wskazań zatwierdzonych przez FDA.

Żadne inne leki badawcze dla GVHD nie są dozwolone.

Inny: Dozwolona jednocześnie terapia

Dozwolone są premedykacja i/lub leczenie możliwych zdarzeń niepożądanych (AE) związanych z AbataCept.

Inny: Zabroniona jednocześnie terapia

Leczenie jakimkolwiek innym badanym produktem leczniczym (IMP) nie jest dozwolone podczas leczenia badawczego. IMP jest definiowany jako każdy lek bez żadnych znanych wskazań zatwierdzonych przez FDA.

Należy unikać jednoczesnego stosowania ruxolitinib z dawkami flukonazolu większymi niż 200 mg dziennie.

Żadne inne leki badawcze dla GVHD nie są dozwolone.

Inny: Dozwolona jednocześnie terapia

Dozwolone są premedykacja i/lub leczenie możliwych AE związanych z ruxolitinibem.

Lek: PTcy (25 mg/kg D3, D4)

Cyklofosfamid (25 mg/kg idealna masa ciała (IBW); [Jeśli rzeczywista masa ciała (ABW)

Nie podaje się ogólnoustrojowych środków immunosupresyjnych do co najmniej 24 godzin po zakończeniu PTcy. Obejmuje to kortykosteroidy jako anty-emetyków, ale wyklucza wszelkie leki wymienione w tabeli 4 i tabeli 5 w sekcji 7.1.

Azole (np. Pozakonazol lub worykonazol) muszą być opóźnione od początku kondycjonowania przez zakończenie dawki PTcy w dniu 4, aby uniknąć potencjalnych interakcji leku z cyklofosfamidem, które mogą prowadzić do zwiększonej toksyczności.

Lek: Abatacept po przeszczepie

Abatacept zostanie podany w dawce 10 mg/kg z maksymalnie 1000 mg.

Inny: Opieka wsparcia: profilaktyka przeciwko infekcjom

Rozważ monitorowanie reaktywacji EBV podczas leczenia Abatacept i kontynuuj sześć miesięcy po HCT.

Rozważ monitorowanie i profilaktykę infekcji/reaktywacji CMV podczas leczenia Abatacept i przez sześć miesięcy po HCT.

Eksperymentalny: ACCEL-002

Interwencja 2

Lek: Schemat kondycjonowania a

Busulfan i Fludarabine

Zalecany harmonogram jak poniżej:

• Dni -6 do -3: Busulfan ≥ 9 mg/kg całkowita dawka (IV lub PO) z monitorowaniem farmakokinetycznym (PK) zalecanym zgodnie z praktyką instytucjonalną w celu osiągnięcia dziennego obszaru w ramach krzywej (AUC) na poziomie 4800-5300 μm*MIN47 lub Busulfan Plasmat ATITS (BPEU) 19,7-21,75 Mg X H/L48.
• Dni -6 do -2: grypa 30 mg/m2/dzień (skorygowany do funkcji nerek) podaje się w ciągu 30-60 minut IV (maksymalna dawka skumulowana, 150 mg/m2).

Lek: Schemat kondycjonowania b

Fludarabina i TBI Zalecany schemat fludarabiny plus tbi jest następujący:

• Dni -7, -6 i -5: grypa (30 mg/m2/dzień, maksymalna dawka skumulowana, 90 mg/m2), IV

• Dni -4 do -1: TBI (150 CGY podawane dwa razy dziennie, całkowita dawka 1200 cGy)

  • Źródła promieniowania, wskaźniki dawek i ochroniacja po praktyce instytucjonalnej.
  • Chociaż nie jest to wymagane, zaleca się stosowanie paliiferminy w celu ograniczenia ryzyka toksyczności błony śluzowej z tym schematem.

Lek: Schemat kondycjonowania c

Fludarabina i busulfan (grypa/bu)

Zalecany schemat grypy/bu jest następujący:

• Dni -6 do -2: grypa (30 mg/m2/dzień, zalecana całkowita dawka 150 mg/m2, ale nieprzekraczająca 180 mg/m2), opcje busulfan IV
• Dni -5 do -4: Busulfan bez PK -Busulfan 3,2 mg/kg/dzień IV lub odpowiednik ustny; Całkowita dawka odpowiednio 6,4 mg/kg IV lub doustnego równoważnego
• Dni -5 do -4: Busulfan z dawkami docelowymi PK -do AUC 4000 μmol/min lub BpeU 16,43 mg x h/l (całkowity BPEU 65,72 mg x h/l) lub mniej jest dozwolony.

Lek: Schemat kondycjonowania d

Fludarabina i melfalan (grypa/mel)

Zalecany schemat grypy/MEL jest następujący:

• Dni -7 do -3: grypa (30 mg/m2/dzień lub 25 mg/m2/dzień, całkowita dawka 125-150 mg/m2), IV
• Dzień -1: MEL (100-140 mg/m2 IV dla biorców w wieku 18-59; dawka melfalanu nie może przekroczyć 100 mg/m2, jeżeli 60 lub starsza lub obliczona szybkość filtracji kłębuszkowej (GFR) IS

Lek: Schemat kondycjonowania e

Fludarabina/cyklofosfamid/napromieniowanie ciała (grypa/CY/TBI)

Zalecany schemat grypy/CY/TBI jest następujący:

• Dni -6 do -5: Cy (14,5 mg/kg/dzień IV, całkowita dawka 29 mg/kg lub pojedyncza dawka 50 mg/kg w dniu -6 [schemat Minnesota]))
• Dni -6 do -2: grypa (30 mg/m2/dzień, całkowita dawka 150 mg/m2) iv
• Dzień -1: TBI 200 cGy nawodnienie pojedynczej dawki i mesna mogą być podawane zgodnie ze standardami instytucjonalnymi. Dla odbiorców RIC/NMA i dawców dopasowanych

Procedura: Przeszczep komórek hematopoetycznych

• W dniu 0 przeszczep dawcy PBSC jest infundowany.
• Donor PBSC zostanie pobrany na zasady NMDP /rejestru dawcy z docelową żywotną dawką komórkową CD34+ wynoszącą co najmniej 4 × 106 /kg Waga biorcy (rzeczywisty, idealny lub skorygowany ideał na praktykę instytucjonalną).
• Dawka komórek CD34+/kg i komórek CD3/kg infundowanych zostanie zarejestrowana.
• Jeśli przeszczep dawcy PBSC jest kriokowy przed rozpoczęciem warunkowania, postępuj zgodnie z praktykami instytucjonalnymi, aby zapewnić wystarczającą dawkę komórkową do infuzji po rozmrożeniu.
• Przeszczep nie można zmanipulować ex vivo w celu wyczerpania komórek T.

Lek: Tacrolimus po przeszczepie

Tacrolimus będzie podawany na praktyki instytucjonalne, przy dawce 0,05 mg/kg na OS (PO) lub dawkę IV 0,03 mg/kg IBW, zaczynając od dnia + 5. Dawkę takrolimusu można zaokrąglić do najbliższych 0,5 mg dla formuł doustnych. Późniejsze dawkowanie będzie oparte na poziomach krwi na wytyczne instytucjonalne o sugerowanym zakresie 5-12 ng/ml. Jeśli osoby zajmują się lekami, które zmieniają metabolizm tacrolimus (np. Współbieżne inhibitory CYP3A4), początkowa dawka początkowa i kolejne dawki powinny zostać zmienione zgodnie z praktykami instytucjonalnymi. Zaleca się, aby Tacrolimus Taper jest inicjowany po 100 dniach po HCT, jeśli nie ma dowodów na aktywny GVHD i zakończony dniem + 180 po HCT.

Lek: Mikofenolan mofetil po przeszczepie

MMF będzie podawany w dawce 15 mg/kg 3 razy dziennie (TID) (na podstawie rzeczywistej masy ciała) z maksymalną całkowitą dawką dzienną, która nie przekracza 3 gramów (1 g TID, IV lub PO). Profilaktyka MMF rozpocznie dzień + 5 i będzie kontynuowany do dnia + 35 po przeszczepie, w którym to należy ją przerwać (brak koniecznych stożka). Badacze strony badań mogą wcześnie modyfikować dawkę/stożkę, jeżeli klinicznie wskazani dla osobnika badania. Zaokrąglenie dawki można wykonać według praktyki instytucjonalnej.

Lek: Opieka wspierająca: czynniki wzrostu

Współczynnik stymulujący kolonię granulocytów (G-CSF) w celu przyspieszenia odzyskiwania neutrofili należy podać od dawki, drogi podawania, sformułowania i czasu trwania podawania zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi. Biezymilarki Filgrastim są dopuszczalne, ale czynniki stymulujące kolonię granulocytów-makrofagów nie są dopuszczalne.

Procedura: Opieka wspierająca: produkty krwi

Progi transfuzji wsparcia produktów krwiotwórczych będą zgodne ze standardowymi wytycznymi instytucjonalnymi. Wszystkie produkty krwiotwórcze muszą być napromieniowane.

Inny: Opieka wsparcia: profilaktyka infekcji

Badani powinni otrzymać profilaktykę infekcji zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi i zgodnie z wytycznymi Center for Disease Control (CDC )49. Profilaktyka infekcji będzie obejmować między innymi środki lub strategie (np. Reakcja łańcuchowa polimerazy [PCR] i terapia zapobiegawcza) w celu zmniejszenia ryzyka bakteryjnego, wirusa (np. Adenowirusa, CMV, EBV, opryszczki Simplex), oportunistycznego (np. Pneumocystis jirovecii, Toxoplasma gondii) i infekcje grzybowe (drożdże i pleśń).

Ryzyko zakażeń powinno ocenić czynniki związane z pacjentem, patogenem i odpornością, które zwiększają podatność na infekcję. Minimalne parametry wymagające profilaktyki obejmują między innymi neutropenię (ANC ≤500/μl), limfopenia (ALC ≤ 500/μl) i ekspozycji na immunosupresję lub GVHD. Zastosowanie dożylnej immunoglobuliny (IVIG) należy rozważyć dla całkowitego IgG

Inny: Opieka wspierająca: dożylna globulina immunologiczna (IVIG)

Podawanie dożylnie globuliny immunologicznej (IVIG) będzie zgodnie z lokalną standardową praktyką instytucjonalną dla hipogammaglobulinemii, ale na ogół nie jest zalecane.

Lek: Opieka wsparcia: profilaktyka napadowa

Badani otrzymają profilaktykę napadów busulfan z lewetyracetamem, fosfenytoiną lub lorazepamem na wytyczne instytucjonalne.

Inny: Opieka wspomagająca: monitorowanie i zarządzanie CRS

Zastosowanie PBSC o misji HLA wiąże się z większym ryzykiem CRS w stosunku do szpiku kostnego. Po wlewych MMUD PBSC w dniu 0, badani powinni być monitorowani codziennie do 14 dnia w celu opracowania CR. Wzywa się wysoki wskaźnik podejrzeń, szczególnie w ciągu kilku dni po infuzji. Wiele witryn z powodzeniem interweniowało z Tocilizumab, aby uniknąć ciężkiego lub przedłużonego CR. Wspierającą opiekę wspierającą do klas CRS 1-2 i tocilizumab (lub alternatywne) jest zalecane dla CRS klasy 3-4, w których można wpłynąć na wynik przedmiotu (wytyczne i zarządzanie w załączniku G-G-CRS).

Inny: Badanie zgodności leczenia

Podawanie środków badawczych należy zarejestrować na wykresie medycznym podmiotu podlegającego weryfikacji przestudiowej przestrzegania leczenia.

Inny: Zabroniona jednocześnie terapia

Profilaktyczne przeciwwirusowe terapie komórkowe i/lub współegnalizowanie w badaniach z wykorzystaniem terapii zapobiegania GVHD jest zabronione.

Podobne, że badani otrzymali zabronioną terapię, podczas gdy w tym badaniu zostanie wycofane i nie zostaną uwzględnione w analizach pierwotnych i wtórnych.

Podczas PTcy nie można podawać jednoczesnych układowych środków immunosupresyjnych (dzień 3 i dzień 4). W razie potrzeby podaj co najmniej 24 godziny po zakończeniu 4 PTcy.

Ważne jest, aby nie podawać ogólnoustrojowych środków immunosupresyjnych do co najmniej 24 godzin po zakończeniu dnia +4 dawki PTcy. Obejmuje to kortykosteroidy jako antymetyki, ale wyklucza tacrolimus i MMF. Zastosowanie sterydów jest dozwolone jako wstępne medykacja przed rozpoczęciem warunkowania, ale jest zabronione od dnia od 0 do 24 godzin po dniu 4 podawania PTCY.

Jeśli podawane są terapie zabronione, dane te należy zgłosić w badaniu EDC na temat towarzyszących leków.

Inny: Dozwolona jednocześnie terapia

Dozwolone są wstępne środki wstępne i/lub leczenie możliwych AE związanych z PTcy. Badani mogą kontynuować wszystkie leki zgodnie z lokalnym centrum leczenia i lokalnymi wytycznymi instytucjonalnymi, z wyjątkiem tych opisanych w sekcji 7.9.1. W przypadku wystąpienia GVHD lub infekcji dopuszczalne jest zapisy do badania klinicznego w celu leczenia zakażenia lub GVHD. W momencie nawrotu pacjenci mogą zapisać się na badanie kliniczne lub otrzymać terapię ukierunkowaną na chorobę.

Poniższe leki/terapie należy zgłosić w badaniu EDC towarzyszącą formę leków:

• Leki podejmowane w celu leczenia zdarzeń niepożądanych, które zostały zgłoszone w postaci zdarzenia niepożądanego EDC.
• Profilaktyka przeciwdrobnoustrojowa (wirusowa, bakteryjna, grzybowa, pasożytnicza).
• Terapie przeciwdrobnoustrojowe farmaceutyczne i komórkowe stosowane w leczeniu zakażeń stopnia II -III na kryteria klasy BMT CTN (dodatek D - BMT CTN Expection infekcja).
• Po HCT, pierwotne złośliwe terapie farmaceutyczne i komórkowe.
• Planowana terapia podtrzymująca

Inny: Zabroniona jednocześnie terapia

Leczenie jakimkolwiek innym badanym produktem leczniczym (IMP) nie jest dozwolone podczas leczenia badawczego. IMP jest definiowany jako każdy lek bez żadnych znanych wskazań zatwierdzonych przez FDA.

Żadne inne leki badawcze dla GVHD nie są dozwolone.

Inny: Dozwolona jednocześnie terapia

Dozwolone są premedykacja i/lub leczenie możliwych zdarzeń niepożądanych (AE) związanych z AbataCept.

Inny: Zabroniona jednocześnie terapia

Leczenie jakimkolwiek innym badanym produktem leczniczym (IMP) nie jest dozwolone podczas leczenia badawczego. IMP jest definiowany jako każdy lek bez żadnych znanych wskazań zatwierdzonych przez FDA.

Należy unikać jednoczesnego stosowania ruxolitinib z dawkami flukonazolu większymi niż 200 mg dziennie.

Żadne inne leki badawcze dla GVHD nie są dozwolone.

Inny: Dozwolona jednocześnie terapia

Dozwolone są premedykacja i/lub leczenie możliwych AE związanych z ruxolitinibem.

Lek: PTcy (25 mg/kg D3, D4)

Cyklofosfamid (25 mg/kg idealna masa ciała (IBW); [Jeśli rzeczywista masa ciała (ABW)

Nie podaje się ogólnoustrojowych środków immunosupresyjnych do co najmniej 24 godzin po zakończeniu PTcy. Obejmuje to kortykosteroidy jako anty-emetyków, ale wyklucza wszelkie leki wymienione w tabeli 4 i tabeli 5 w sekcji 7.1.

Azole (np. Pozakonazol lub worykonazol) muszą być opóźnione od początku kondycjonowania przez zakończenie dawki PTcy w dniu 4, aby uniknąć potencjalnych interakcji leku z cyklofosfamidem, które mogą prowadzić do zwiększonej toksyczności.

Lek: Ruxolitinib po przeszczepie

Ruxolitinib będzie podawany w dawce 5 mg/kg dwa razy dziennie, zaczynając od 30 po HCT, pod warunkiem, że zarówno bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi> 1000/μl, jak i liczba płytek krwi wynosi> 30 000/μl.

Lek: Opieka wsparcia: profilaktyka przeciwko infekcjom

Dla uczestników otrzymujących ruxolitinib zalecana maksymalna dawka flukonazolu dziennie wynosi 200 mg.

Inny: Opieka wspierająca: wysokości lipidowe

Oceń poziomy lipidów 8-12 tygodni od rozpoczęcia leczenia ruxolitinibem i leczyć w razie potrzeby.

Przeżycie wolne od choroby przeszczepu, przeżycie wolne od nawrotów (GRF)

Aby porównać GRF po przeszczepie produktu PBSC z MMUD między profilaktyką GVHD opartą na PTcy standardowym PTcy (ramienie kontrolne) a kombinacją PTcy o zmniejszonej dawce, ruxolitinib, tacrolimus i MMF.

Przeżycie wolne od choroby przeszczepu, przeżycie wolne od nawrotów (GRF)

Aby porównać GRF po przeszczepie produktu PBSC z MMUD między profilaktyką GVHD opartą na standardowym PTcy (ramienie kontrolnym) a kombinacją PTcy, Abatacept i Tacrolimus o zmniejszonej dawce.

Przeżycie wolne od choroby przeszczepu-reversus (GFS)

Aby ocenić GF dla każdego z ramion leczenia

Przeżycie bez zakażeń (IFS)

Aby ocenić IFS dla każdego z ramion leczenia

Całkowite przeżycie (OS)

Aby ocenić OS dla każdego z ramion leczenia

Przeżycie bez progresji (PFS)

Aby ocenić PFS dla każdego z ramion leczenia

Śmiertelność niezarejestrowana (NRM)

Aby ocenić NRM dla każdego z ramion leczenia

Skumulowana częstość występowania nawrotu i progresji choroby

Aby ocenić skumulowaną częstość występowania nawrotu i progresji choroby dla każdego z ramion leczenia

Skumulowana występowanie wszczepienia neutrofili

W celu oceny skumulowanej występowania wszczepienia neutrofili dla każdego z ramion leczenia

Skumulowana częstość występowania wszczepienia płytek krwi

W celu oceny skumulowanej występowania wszczepienia płytek krwi dla każdego z ramion leczenia

Pierwotna awaria przeszczepu (PGS) i wtórna awaria przeszczepu (SGF)

Aby ocenić PGF i SGF dla każdego z ramion leczenia

Włączenie komórki dawcy

Aby ocenić wszczepienie komórek dawcy dla każdego z ramion leczenia

Skumulowana częstość występowania AGVHD

Aby ocenić skumulowaną częstość występowania AGVHD dla każdego z ramion leczenia

Skumulowana częstość występowania CGVHD

W celu oceny skumulowanej częstości występowania CGVHD dla każdego z ramion leczenia

Występowanie zespołu uwalniania cytokin (CRS)

Aby ocenić częstość występowania CR dla każdego z ramion leczenia

Występowanie infekcji ≥ 2 stopnia 2

Aby ocenić częstość występowania infekcji ≥ 2 dla każdego z ramion leczenia (zakażenie BMT CTN II-III; Klasy 1 („łagodne”, ogólnie nie zgłoszone), 2 („umiarkowane”) i 3 („ciężkie/zagrażające życiu”))