Radiologinen ennuste vasteena neoadjuvanttikemunoterapialle kolminkertaiselle rintasyövälle (PRECISION)

Kolminmegatiivisten rintasyöpien (TNBC) osuus on noin 15% rintasyövistä, mikä on noin 8800 tapausta vuodessa. Paikallisen TNBC: n terapeuttinen hallinta perustuu multimodaaliseen strategiaan: neoadjuvanttia tai adjuvanttia kemoterapiaa (kasvaimen vaiheesta riippuen), leikkauksesta ja sädehoilusta. Neoadjuvanttisen lähestymistavan etu on kyky arvioida kunkin potilaan vastetta hoitoon. Tämä vaste määritetään jäännössyöpäkuormitus (RCB) -luokituksella, joka sisältää neljä vaihetta, 0 - 3. Korkea vaihe (RCB 3) osoittaa resistenssiä neoadjuvanttihoidolle ja siihen liittyy huonompi ennuste. Päinvastoin, RCB 0 (tunnetaan myös nimellä täydellinen patologinen vaste tai PCR) vastaa jäljellä olevien kasvainsolujen puuttumista ja siihen liittyy erinomainen ennuste.

Keynote-522-tutkimuksen tulosten jälkeen neoadjuvanttihoito on perustunut peräkkäiseen kemo-immunoterapiaan pembrolitsumabilla joka kolmas viikko, yhdistettynä sekvenssiin 1) 12 viikoittaiseen karboplatiinin ja paklitakselin sykliin ja sekvenssiin 2: iin) neljään epirubisiinin sykliin ja syklifosfamidiin. Pembrolitsumabia jatketaan leikkauksen jälkeen yhteensä yhden vuoden altistumisen aikana (neoadjuvant + adjuvantihoito). Pembrolitsumabin lisääminen kemoterapiaan tässä tutkimuksessa lisäsi PCR -määrää (määritelty invasiivisten jäännösten puuttuessa: ypt0n0 tai yptisn0) 64,8%: iin verrattuna 51,2%: iin kemoterapiassa/lumelääkekappaleessa. Tämä kliininen hyöty liittyy kuitenkin immunoterapiaaltistukseen liittyvien sivuvaikutusten lisääntymiseen.

Tavallinen radiologinen arviointi ennen neoadjuvanttista hoitoa on välttämätön optimaalisen terapeuttisen strategian määrittelemiseksi. Tähän sisältyy tyypillisesti mammografia ja ultraääni, yhdistettynä usein joko MRI- tai kontrastiparannettuun mammografiaan. Ennen leikkausta kuvantaminen toistetaan kirurgisen toimenpiteen ohjaamiseksi. Lisäksi suoritetaan 18F-FDG PET/CT-skannaus ennen hoidon aloittamista etäisten etäpesäkkeiden puuttumiseksi.

Viimeaikaiset tiedot ovat kyseenalaistaneet leikkauksen roolin TNBC -potilailla, kun otetaan huomioon korkea PCR -määrät (yli 50%). Kun otetaan huomioon näiden kasvainten kemosensitiivisyys ja leikkauksen seuraukset (esteettiset/psykologiset vaikutukset, funktionaaliset kysymykset, kuten kipu tai rajoitettu nivelten liikkuvuus), keskustellaan kirurgian poistumisesta. Tämän tutkimiseksi on tarpeen tunnistaa strategia, joka voi luotettavasti ennustaa histologisen vasteen hoidon, erityisesti täydellisen patologisen vasteen (määritelty invasiivisten jäännösten puuttuessa: YPT0N0 tai YPTIS).

Vastausennusteen lisäksi on syntynyt useita kysymyksiä immunoterapian käyttöönoton jälkeen TNBC -uusadjuvanttihoidossa. Tehokkuuden kannalta ei tällä hetkellä ole luotettavaa biomarkkeria, joka on tällä hetkellä valinnassa potilaita, jotka hyötyisivät eniten tästä kemoimmunoterapiasta. Paradoksaalisesti, vaikka PD-1/PD-L1-tilan on osoitettu ennustavan pembrolitsumabivastetta metastaattisessa TNBC: ssä, se ei ole osoittanut sen hyödyllisyyttä neoadjuvantissa. Kasvaimen mutaatiotaakka (TMB) ja tuumoriin tunkeutuvien lymfosyyttien (TIL) lukumäärä liittyy parempia ennusteita, mutta ne eivät salli tarkkaa potilaan kerrostumista. Erityisesti TIL: t korreloivat korkeampien PCR-nopeuksien kanssa (TNBC: n ja HER2: n monistetuissa rintasyövissä, jotka saavat neoadjuvantterapiaa) ja ennustavat osittain yleistä eloonjäämistä. Vaikka laajassa tutkimuksessa on tutkittu kasvainta ja sen mikroympäristöä hoidon tehokkuuden ennustamiseksi, mikään merkki ei ole tällä hetkellä riittävän luotettava rutiininomaiseen kliiniseen käyttöön.

Immunoterapian käyttöön liittyy myös usein toistuvia toksisuuksia, mikä voi johtaa hoidon lopettamiseen. Jälleen mikään merkki ei voi ennustaa immuunijärjestelmän haittavaikutusten esiintymistä. Hoitovasteen ja immunoterapiaan liittyvien toksisuuksien taustalla olevien biologisten mekanismien ymmärtäminen voisi auttaa tunnistamaan uusia ennustavia merkkejä.

Tutkimuksemme tavoitteena on määrittää, mikä radiologisten tekijöiden yhdistelmä arvioi tarkemmin kasvaimen vasteen neoadjuvanttiseen hoitoon vertaamalla radiologisia havaintoja objektiivisella histologisella vastetiedolla (nykyinen kultastandardi - YPT0N0 tai YPTISN0). Biologisten tietojen osalta pyrimme tunnistamaan transkriptiset markkerit verenkierrossa PBMC: issä lähtötilanteessa sekä profiilin vaihtelut hoidon aikana, liittyvät parempaan histologiseen tulokseen ja toksisuuksien esiintymiseen. Tavoitteena on tunnistaa alkuperäiset profiilit tai transkriptiset muutokset, jotka osoittavat immuunijärjestelmän aktivoitumisen, mikä johtaa kasvaimenvastaiseen vaikutukseen tai immuuniin liittyviin toksisuuksiin.