Radiologisk forudsigelse af respons på neoadjuvant kemoimmunoterapi til tredobbelt-negativ brystkræft (PRECISION)

Triple-negative brystkræft (TNBC) tegner sig for ca. 15% af brystkræftformer, der repræsenterer ca. 8.800 tilfælde om året. Den terapeutiske styring af lokaliseret TNBC er baseret på en multimodal strategi: neoadjuvant eller adjuvans kemoterapi (afhængigt af tumorstadium), kirurgi og strålebehandling. Fordelen ved en neoadjuvant tilgang ligger i evnen til at vurdere hver patients respons på behandling. Denne respons defineres af klassificeringen af ​​resterende kræftbelastning (RCB), der inkluderer fire trin, fra 0 til 3. en højt trin (RCB 3) indikerer resistens over for neoadjuvant behandling og er forbundet med en dårligere prognose. Omvendt svarer RCB 0 (også kendt som en komplet patologisk respons eller PCR) til fraværet af resterende tumorceller og er forbundet med en fremragende prognose.

Siden resultaterne af Keynote-522-forsøget har neoadjuvansbehandlinger været baseret på sekventiel kemoimmunoterapi med pembrolizumab hver tredje uge, kombineret i rækkefølge 1) med 12 ugentlige cykler af carboplatin og paclitaxel og i sekvens 2) med fire cykler af epirubicin og cyclophosphamid hver tre uger. Pembrolizumab fortsættes efter operation i alt et års eksponering (neoadjuvant + adjuvansbehandling). Tilsætningen af ​​pembrolizumab til kemoterapi i denne undersøgelse øgede PCR -hastigheden (defineret som fraværet af invasive rester: YPT0N0 eller YPTISN0) til 64,8% sammenlignet med 51,2% i kemoterapi/placebo -armen. Imidlertid er denne kliniske fordel forbundet med en stigning i bivirkninger relateret til immunterapieksponering.

En standard radiologisk vurdering inden neoadjuvant behandling er vigtig for at definere den optimale terapeutiske strategi. Dette inkluderer typisk mammografi og ultralyd, ofte kombineret med enten MR- eller kontrastforbedret mammografi. Før operationen gentages billeddannelse for at vejlede den kirurgiske procedure. Derudover udføres en 18F-FDG PET/CT-scanning før behandlingsinitiering for at bekræfte fraværet af fjerne metastaser.

Nylige data har sat spørgsmålstegn ved kirurgisk rolle hos patienter med TNBC i betragtning af de høje PCR -satser (over 50%). I betragtning af kemosensitiviteten af ​​disse tumorer og konsekvenserne af kirurgi (æstetisk/psykologisk påvirkning, funktionelle problemer såsom smerter eller begrænset ledmobilitet), drøftes de-eskalering af kirurgi. For at undersøge dette er det nødvendigt at identificere en strategi, der pålideligt kan forudsige histologisk respons på behandling, især fuldstændig patologisk respons (defineret som fraværet af invasive rester: YPT0N0 eller YPTIS).

Ud over respons -forudsigelse er der opstået flere spørgsmål efter introduktionen af ​​immunterapi i TNBC neoadjuvant behandling. Med hensyn til effektivitet findes der i øjeblikket ingen pålidelig biomarkør i rutinemæssig praksis for at vælge patienter, der ville gavne mest ud fra denne kemoimmunoterapi. Selv om PD-1/PD-L1-status paradoksalt nok har vist sig at forudsige pembrolizumab-respons i metastatisk TNBC, har det ikke demonstreret dets anvendelighed i den neoadjuvansindstilling. Tumormutationsbelastning (TMB) og antallet af tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL'er) er forbundet med bedre prognoser, men tillader ikke nøjagtig patientstratificering. Navnlig korrelerer TIL'er med højere PCR-hastigheder (i TNBC og HER2-amplificerede brystkræft, der modtager neoadjuvant terapi) og er delvist forudsigende for den samlede overlevelse. Mens omfattende forskning har undersøgt tumoren og dets mikromiljø for at forudsige behandlingseffektivitet, er ingen markør i øjeblikket pålidelig nok til rutinemæssig klinisk brug.

Immunoterapibrug er også forbundet med hyppige toksiciteter, hvilket kan føre til seponering af behandlingen. Igen kan ingen markør forudsige forekomsten af ​​immunrelaterede bivirkninger. En bedre forståelse af de biologiske mekanismer, der ligger til grund for behandlingsrespons og immunterapirelaterede toksiciteter, kunne hjælpe med at identificere nye forudsigelige markører.

Formålet med vores undersøgelse er at bestemme, hvilken kombination af radiologiske faktorer, der mest nøjagtigt vurderer tumorrespons på neoadjuvant behandling, ved at sammenligne radiologiske fund med objektive histologiske responsdata (nuværende guldstandard - YPT0N0 eller YPTISN0). Med hensyn til biologiske data sigter vi mod at identificere transkriptomiske markører i cirkulerende PBMC'er ved baseline samt profilvariationer under behandlingen, der er forbundet med bedre histologiske resultater og forekomsten af ​​toksiciteter. Målet er at identificere indledende profiler eller transkriptomiske ændringer, der indikerer immunsystemets aktivering, hvilket fører til en anti-tumoreffekt eller immunrelaterede toksiciteter.