Predicción radiológica de la respuesta a la quimioinmunoterapia neoadyuvante para el cáncer de mama triple negativo (PRECISION)

Los cánceres de seno triple negativos (TNBC) representan aproximadamente el 15% de los cánceres de seno, que representan aproximadamente 8,800 casos por año. El manejo terapéutico de TNBC localizado se basa en una estrategia multimodal: quimioterapia neoadyuvante o adyuvante (dependiendo de la etapa tumoral), la cirugía y la radioterapia. La ventaja de un enfoque neoadyuvante radica en la capacidad de evaluar la respuesta de cada paciente al tratamiento. Esta respuesta se define mediante la clasificación de carga de cáncer residual (RCB), que incluye cuatro etapas, de 0 a 3. Una etapa alta (RCB 3) indica resistencia al tratamiento neoadyuvante y se asocia con un pronóstico más pobre. Por el contrario, RCB 0 (también conocido como respuesta patológica completa o PCR) corresponde a la ausencia de cualquier célula tumoral restante y se asocia con un excelente pronóstico.

Desde los resultados del ensayo clave-522, los tratamientos neoadyuvantes se han basado en quimioinmunoterapia secuencial con pembrolizumab cada tres semanas, combinados en la secuencia 1) con 12 ciclos semanales de carboplatino y paclitaxel, y en secuencia 2) con cuatro ciclos de epirubicina y ciclofosfamida cada tres semanas. Pembrolizumab continúa después de la cirugía durante un total de un año de exposición (neoadyuvante + tratamiento adyuvante). La adición de pembrolizumab a la quimioterapia en este estudio aumentó la tasa de PCR (definida como la ausencia de residuos invasivos: YPT0N0 o YPTISN0) a 64.8% en comparación con 51.2% en el brazo de quimioterapia/placebo. Sin embargo, este beneficio clínico se asocia con un aumento en los efectos secundarios relacionados con la exposición a la inmunoterapia.

Una evaluación radiológica estándar antes del tratamiento neoadyuvante es esencial para definir la estrategia terapéutica óptima. Esto generalmente incluye mamografía y ultrasonido, a menudo combinados con resonancia magnética o mamografía mejorada con contraste. Antes de la cirugía, las imágenes se repiten para guiar el procedimiento quirúrgico. Además, se realiza una exploración PET/CT 18F-FDG antes del inicio del tratamiento para confirmar la ausencia de metástasis distantes.

Los datos recientes han cuestionado el papel de la cirugía en pacientes con TNBC, dadas las altas tasas de PCR (más del 50%). Teniendo en cuenta la quimiosensibilidad de estos tumores y las consecuencias de la cirugía (impacto estético/psicológico, problemas funcionales como el dolor o la movilidad articular limitada), se está debatiendo la desescalación de la cirugía. Para explorar esto, es necesario identificar una estrategia que pueda predecir de manera confiable la respuesta histológica al tratamiento, particularmente la respuesta patológica completa (definida como la ausencia de residuos invasivos: YPT0N0 o YPTIS).

Más allá de la predicción de la respuesta, han surgido varias preguntas después de la introducción de inmunoterapia en el tratamiento neoadyuvante de TNBC. En términos de eficacia, actualmente no existe un biomarcador confiable en la práctica de rutina para seleccionar pacientes que más se beneficiarían de esta quimioinmunoterapia. Paradójicamente, aunque se ha demostrado que el estado PD-1/PD-L1 predice la respuesta de pembrolizumab en TNBC metastásico, no ha demostrado su utilidad en el entorno neoadyuvante. La carga mutacional tumoral (TMB) y el número de linfocitos infiltrantes del tumor (TIL) están asociados con mejores pronósticos, pero no permiten una estratificación precisa del paciente. En particular, los TIL se correlacionan con tasas de PCR más altas (en los cánceres de seno amplificados de TNBC y HER2 que reciben terapia neoadyuvante) y son parcialmente predictivos de la supervivencia general. Si bien una investigación extensa ha examinado el tumor y su microambiente para predecir la eficacia del tratamiento, ningún marcador actualmente es lo suficientemente confiable para el uso clínico rutinario.

El uso de inmunoterapia también se asocia con toxicidades frecuentes, lo que puede conducir a la interrupción del tratamiento. Nuevamente, ningún marcador puede predecir la aparición de eventos adversos relacionados con el inmune. Una mejor comprensión de los mecanismos biológicos subyacentes a la respuesta del tratamiento y las toxicidades relacionadas con la inmunoterapia podría ayudar a identificar nuevos marcadores predictivos.

El objetivo de nuestro estudio es determinar qué combinación de factores radiológicos evalúa con mayor precisión la respuesta tumoral al tratamiento neoadyuvante, al comparar los hallazgos radiológicos con los datos de respuesta histológica objetiva (estándar de oro actual - YPT0N0 o YPTISN0). Con respecto a los datos biológicos, nuestro objetivo es identificar marcadores transcriptómicos en PBMC circulantes al inicio, así como las variaciones de perfil durante el tratamiento, asociados con mejores resultados histológicos y la aparición de toxicidades. El objetivo es identificar perfiles iniciales o cambios transcriptómicos que indiquen la activación del sistema inmune, lo que lleva a un efecto antitumoral o toxicidades relacionadas con el inmune.