Radiologiczne przewidywanie odpowiedzi na chemoimmunoterapię neoadjuwantową w przypadku potrójnego raka piersi (PRECISION)

Potrójne ujemne nowotwory piersi (TNBC) stanowią około 15% nowotworów piersi, reprezentujących około 8 800 przypadków rocznie. Leczenie terapeutyczne zlokalizowanego TNBC opiera się na strategii multimodalnej: chemioterapii neoadjuwantowej lub adiuwantowej (w zależności od stadium guza), operacji i radioterapii. Zaletą neoadjuwantowego podejścia polega na zdolności do oceny odpowiedzi każdego pacjenta na leczenie. Ta odpowiedź jest zdefiniowana przez resztkową klasyfikację obciążenia raka (RCB), która obejmuje cztery etapy, od 0 do 3. Wysoki stadium (RCB 3) wskazuje na odporność na leczenie neoadiuwantowe i jest związana z gorszym rokowaniem. I odwrotnie, RCB 0 (znany również jako pełna odpowiedź patologiczna lub PCR) odpowiada brakowi pozostałych komórek nowotworowych i jest związany z doskonałym rokowaniem.

Ponieważ wyniki badania Keynote-522 leczenie neoadjuwantowe opierały się na sekwencyjnej chemoimmunoterapii pembrolizumabem co trzy tygodnie, łącznie sekwencją 1) z 12 tygodniowymi cykli karboplatyny i paklitakselu, a w sekwencji 2) z czterema cyklami epirubicyny i cyklofosfamidu. Pembrolizumab jest kontynuowany po zabiegu w sumie jeden rok ekspozycji (leczenie neoadjuwantowe + adiuwant). Dodanie pembrolizumabu do chemioterapii w tym badaniu zwiększyło wskaźnik PCR (zdefiniowany jako brak reszt inwazyjnych: Ypt0n0 lub Yptisn0) do 64,8% w porównaniu z 51,2% w chemioterapii/ramieniu placebo. Jednak ta korzyść kliniczna wiąże się ze wzrostem skutków ubocznych związanych z ekspozycją na immunoterapię.

Standardowa ocena radiologiczna przed leczeniem neoadiuwantowym jest niezbędna do zdefiniowania optymalnej strategii terapeutycznej. Zazwyczaj obejmuje to mammografię i ultradźwięki, często w połączeniu z MRI lub mammografią wzmocnioną kontrastem. Przed operacją obrazowanie powtarza się, aby poprowadzić zabieg chirurgiczny. Ponadto przed rozpoczęciem leczenia przeprowadza się skan PET/CT 18F-FDG, aby potwierdzić brak odległych przerzutów.

Ostatnie dane zakwestionowały rolę operacji u pacjentów z TNBC, biorąc pod uwagę wysoki wskaźnik PCR (ponad 50%). Biorąc pod uwagę chemosyzyjność tych guzów i konsekwencje operacji (wpływ estetyczny/psychiczny, kwestie funkcjonalne, takie jak ból lub ograniczona ruchliwość stawów), deskalacja operacji jest dyskutowana. Aby to zbadać, konieczne jest zidentyfikowanie strategii, która może wiarygodnie przewidzieć odpowiedź histologiczną na leczenie, szczególnie pełną odpowiedź patologiczną (zdefiniowaną jako brak inwazyjnych pozostałości: YPT0N0 lub YPTIS).

Oprócz przewidywania odpowiedzi pojawiło się kilka pytań po wprowadzeniu immunoterapii w leczeniu neoadjuwantowym TNBC. Pod względem skuteczności nie ma obecnie wiarygodnego biomarkera w rutynowej praktyce dla wybranych pacjentów, którzy najbardziej skorzystaliby z tej chemoimmunoterapii. Paradoksalnie, chociaż wykazano, że status PD-1/PD-L1 przewiduje odpowiedź pembrolizumabu w przerzutowych TNBC, nie wykazał swojej użyteczności w warunkach neoadjuwantowych. Obciążenie mutacyjne nowotworu (TMB) i liczba limfocytów infiltrujących nowotwór (TIL) są związane z lepszymi prognozami, ale nie pozwalają na precyzyjne rozwarstwienie pacjenta. W szczególności TIL korelują z wyższymi wskaźnikami PCR (w rakach piersi TNBC i HER2 otrzymujących terapię neoadjuwantową) i są częściowo przewidywalne całkowitego przeżycia. Podczas gdy obszerne badania badały guz i jego mikrośrodowisko w celu przewidywania skuteczności leczenia, żaden marker nie jest obecnie wystarczająco wiarygodny do rutynowego stosowania klinicznego.

Zastosowanie immunoterapii wiąże się również z częstymi toksycznościami, co może prowadzić do przerwania leczenia. Ponownie, żaden marker nie może przewidzieć występowania zdarzeń niepożądanych związanych z odpornością. Lepsze zrozumienie mechanizmów biologicznych leżących u podstaw odpowiedzi leczenia i toksyczności związanej z immunoterapią może pomóc zidentyfikować nowe markery predykcyjne.

Celem naszego badania jest ustalenie, która kombinacja czynników radiologicznych najdokładniej ocenia odpowiedź guza na leczenie neoadiuwantowe, porównując wyniki radiologiczne z obiektywnymi danymi odpowiedzi histologicznej (obecny złoty standard - Ypt0N0 lub Yptisn0). Jeśli chodzi o dane biologiczne, staramy się zidentyfikować markery transkryptomiczne w krążących PBMC na początku, a także zmiany profilu podczas leczenia, związane z lepszymi wynikami histologicznymi i występowaniem toksyczności. Celem jest identyfikacja początkowych profili lub zmian transkryptomicznych wskazujących na aktywację układu odpornościowego, prowadząc do efektu przeciwnowotworowego lub toksyczności związanej z odpornością.