Radiologisk förutsägelse av svar på neoadjuvant kemoimmunoterapi för trippelnegativ bröstcancer (PRECISION)

Triple-negativa bröstcancer (TNBC) står för cirka 15% av bröstcancer, vilket representerar cirka 8 800 fall per år. Den terapeutiska hanteringen av lokaliserad TNBC är baserad på en multimodal strategi: neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi (beroende på tumörstadium), kirurgi och strålbehandling. Fördelen med en neoadjuvantstrategi ligger i förmågan att bedöma varje patients svar på behandlingen. Detta svar definieras av klassificeringen av cancerbörda (RCB), som inkluderar fyra steg, från 0 till 3. Ett högt steg (RCB 3) indikerar resistens mot neoadjuvant behandling och är associerad med en sämre prognos. Omvänt motsvarar RCB 0 (även känd som ett fullständigt patologiskt svar eller PCR) frånvaron av återstående tumörceller och är associerad med en utmärkt prognos.

Sedan resultaten från Keynote-522-studien har neoadjuvantbehandlingar baserats på sekventiell kemo-immunterapi med pembrolizumab var tredje vecka, kombinerat i sekvens 1) med 12 veckovis cykler av karboplatin och paklitaxel, och i sekvens 2) med fyra cykler av epirubicin och cyklofosfamid varje tre veckor. Pembrolizumab fortsätter efter operationen under totalt ett års exponering (neoadjuvant + adjuvansbehandling). Tillsatsen av pembrolizumab till kemoterapi i denna studie ökade PCR -hastigheten (definierad som frånvaron av invasiva rester: YPT0N0 eller YPTISN0) till 64,8% jämfört med 51,2% i kemoterapi/placebo -armen. Denna kliniska fördel är emellertid förknippad med en ökning av biverkningar relaterade till exponering för immunterapi.

En standardradiologisk bedömning före neoadjuvantbehandling är avgörande för att definiera den optimala terapeutiska strategin. Detta inkluderar vanligtvis mammografi och ultraljud, ofta i kombination med antingen MRT- eller kontrastförbättrad mammografi. Före operationen upprepas avbildning för att vägleda det kirurgiska ingreppet. Dessutom utförs en 18F-FDG PET/CT-skanning före behandlingsinitiering för att bekräfta frånvaron av avlägsna metastaser.

Nya uppgifter har ifrågasatt operationens roll hos patienter med TNBC, med tanke på de höga PCR -hastigheterna (över 50%). Med tanke på kemosensitiviteten hos dessa tumörer och konsekvenserna av kirurgi (estetisk/psykologisk påverkan, funktionella frågor såsom smärta eller begränsad ledmobilitet) diskuteras avskalningen av kirurgi. För att undersöka detta är det nödvändigt att identifiera en strategi som pålitligt kan förutsäga histologiskt svar på behandling, särskilt fullständigt patologiskt svar (definierat som frånvaron av invasiva rester: YPT0N0 eller YPTI).

Utöver svarsförutsägelse har flera frågor uppstått efter införandet av immunterapi vid TNBC neoadjuvantbehandling. När det gäller effektivitet finns det för närvarande ingen pålitlig biomarkör i rutinpraxis för att välja patienter som skulle dra mest nytta av denna kemo-immunterapi. Paradoxalt nog, även om PD-1/PD-L1-status har visat sig förutsäga pembrolizumab-svar i metastaserande TNBC, har det inte visat sin användbarhet i neoadjuvansmiljön. Tumörmutationsbörda (TMB) och antalet tumörinfiltrerande lymfocyter (TIL) är associerade med bättre prognoser men tillåter inte exakt patientstratifiering. Noterbart korrelerar TIL med högre PCR-hastigheter (i TNBC och HER2-amplifierade bröstcancer som får neoadjuvantterapi) och är delvis förutsägbara för överlevnad. Medan omfattande forskning har undersökt tumören och dess mikromiljö för att förutsäga behandlingseffektiviteten, är ingen markör för närvarande tillförlitlig för rutinmässig klinisk användning.

Immunterapianvändning är också förknippad med ofta toxicitet, vilket kan leda till behandling av behandlingen. Återigen kan ingen markör förutsäga förekomsten av immunrelaterade biverkningar. En bättre förståelse av de biologiska mekanismerna som ligger bakom behandlingssvar och immunterapi-relaterade toxiciteter kan hjälpa till att identifiera nya prediktiva markörer.

Syftet med vår studie är att bestämma vilken kombination av radiologiska faktorer som mest utvärderar tumörrespons på neoadjuvantbehandling genom att jämföra radiologiska fynd med objektiv histologiska svarsdata (nuvarande guldstandard - YPT0N0 eller YPTISN0). När det gäller biologiska data syftar vi till att identifiera transkriptomiska markörer i cirkulerande PBMC vid baslinjen, liksom profilvariationer under behandlingen, förknippade med bättre histologiska resultat och förekomsten av toxicitet. Målet är att identifiera initiala profiler eller transkriptomiska förändringar som indikerar immunsystemets aktivering, vilket leder till en anti-tumöreffekt eller immunrelaterade toxiciteter.