Radiologická predikce odpovědi na neoadjuvantní chemoimunoterapii pro trojnásobnou negativní rakovinu prsu (PRECISION)

Trojité negativní rakoviny prsu (TNBC) představují přibližně 15% rakoviny prsu, což představuje asi 8 800 případů ročně. Terapeutická léčba lokalizovaného TNBC je založena na multimodální strategii: neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapii (v závislosti na nádorovém stadiu), chirurgickém zákroku a radioterapii. Výhoda neoadjuvantního přístupu spočívá ve schopnosti posoudit odpověď každého pacienta na léčbu. Tato odpověď je definována klasifikací zbytkové rakoviny (RCB), která zahrnuje čtyři fáze, od 0 do 3. Vysoká fáze (RCB 3) naznačuje odolnost vůči neoadjuvantní léčbě a je spojena s horší prognózou. Naopak RCB 0 (známý také jako úplná patologická odpověď nebo PCR) odpovídá nepřítomnosti zbývajících nádorových buněk a je spojena s vynikající prognózou.

Od výsledků pokusu o klíčovou útěku-522 byly neoadjuvantní ošetření založeny na sekvenční chemoterapii s pembrolizumabem každé tři týdny, kombinované v sekvenci 1) s 12 týdennými cykly karboplatiny a paclitaxelu a v pořadí 2) se čtyřmi cykly epirubicinu a cyklofOsfamidem. Pembrolizumab pokračuje po operaci po dobu celkem jeden rok expozice (neoadjuvant + adjuvantní léčba). Přidání pembrolizumabu k chemoterapii v této studii zvýšilo rychlost PCR (definovaná jako absence invazivních zbytků: ypt0n0 nebo yptisn0) na 64,8% ve srovnání s 51,2% v rameni chemoterapie/placebo. Tento klinický přínos je však spojen se zvýšením vedlejších účinků souvisejících s expozicí imunoterapie.

Pro definování optimální terapeutické strategie je nezbytné standardní radiologické hodnocení před neoadjuvantním ošetřením. To obvykle zahrnuje mamografii a ultrazvuk, často kombinované s MRI nebo kontrastní mamografií. Před operací se opakuje zobrazování, aby se řídil chirurgický zákrok. Před zahájením léčby se navíc provede skenování PET/CT 18F-FDG, aby se potvrdila nepřítomnost vzdálených metastáz.

Nedávné údaje zpochybnily roli chirurgického zákroku u pacientů s TNBC, vzhledem k vysoké míře PCR (více než 50%). S ohledem na chemosenzitivitu těchto nádorů a důsledků chirurgického zákroku (estetický/psychologický dopad, funkční problémy, jako je bolest nebo omezená mobilita kloubů), se diskutuje o de-eskalaci chirurgického zákroku. K prozkoumání toho je nutné identifikovat strategii, která může spolehlivě předpovídat histologickou odpověď na léčbu, zejména úplnou patologickou odpověď (definovanou jako nepřítomnost invazivních zbytků: YPT0N0 nebo Yptis).

Kromě predikce odpovědi vyvstalo několik otázek po zavedení imunoterapie při neoadjuvantní léčbě TNBC. Pokud jde o účinnost, v rutinní praxi v současné době neexistuje spolehlivý biomarker pro výběr pacientů, kteří by z této chemoterapie nejvíce využívali. Paradoxně, ačkoli bylo prokázáno, že stav PD-1/PD-L1 předpovídá pembrolizumabovou odpověď u metastatického TNBC, neprokázala svou užitečnost v neoadjuvantním prostředí. Nádorová mutační zátěž (TMB) a počet lymfocytů infiltrujících nádor (TIL) jsou spojeny s lepšími prognózami, ale neumožňují přesnou stratifikaci pacienta. Zejména TIL korelují s vyššími rychlostmi PCR (v rakovinách prsu amplifikovaných TNBC a HER2, které dostávají neoadjuvantní terapii) a částečně predikují celkové přežití. Zatímco rozsáhlý výzkum zkoumal nádor a jeho mikroprostředí, aby předpovídal účinnost léčby, žádný marker není v současné době dostatečně spolehlivý pro rutinní klinické použití.

Imunoterapie je také spojeno s častými toxicitami, což může vést k přerušení léčby. Žádný marker opět nemůže předpovídat výskyt imunitních nežádoucích účinků. Lepší pochopení biologických mechanismů, které jsou základem léčebné odpovědi a imunoterapie související s toxicitou související s imunoterapií, by mohlo pomoci identifikovat nové prediktivní markery.

Cílem naší studie je zjistit, která kombinace radiologických faktorů nejvíce přesně hodnotí odpověď nádoru na neoadjuvantní léčbu porovnáním radiologických nálezů s objektivními údaji o histologické odpovědi (současný zlatý standard - YPT0N0 nebo YPTISN0). Pokud jde o biologická data, cílem je identifikovat transkriptomické markery v cirkulujících PBMC na začátku, jakož i změny profilu během léčby, spojené s lepšími histologickými výsledky a výskytem toxicity. Cílem je identifikovat počáteční profily nebo transkriptomické změny naznačující aktivaci imunitního systému, což vede k protinádorovému účinku nebo imunitnímu toxicitě.