Radiologische Vorhersage der Reaktion auf neoadjuvante Chemoimmuntherapie bei dreifach negativem Brustkrebs (PRECISION)

Triple-negative Brustkrebserkrankungen (TNBC) machen ungefähr 15% der Brustkrebserkrankungen aus, was etwa 8.800 Fällen pro Jahr entspricht. Das therapeutische Management von lokalisiertem TNBC basiert auf einer multimodalen Strategie: Neoadjuvant oder adjuvante Chemotherapie (je nach Tumorstadium), Operation und Strahlentherapie. Der Vorteil eines neoadjuvanten Ansatzes liegt in der Fähigkeit, die Reaktion jedes Patienten auf die Behandlung zu bewerten. Diese Reaktion wird durch die Klassifizierung der Restkrebsbelastung (RCB) definiert, die vier Stufen von 0 bis 3. Ein hohes Stadium (RCB 3) enthält, weist auf eine Resistenz gegen die Behandlung der neoadjuvanten Behandlung hin und ist mit einer schlechteren Prognose verbunden. Umgekehrt entspricht RCB 0 (auch als vollständiges pathologisches Reaktion oder PCR bekannt) dem Fehlen verbleibender Tumorzellen und ist mit einer hervorragenden Prognose verbunden.

Seit den Ergebnissen der Keynote-522-Studie basieren die neoadjuvanten Behandlungen alle drei Wochen auf einer sequentiellen Chemo-Immuntherapie mit Pembrolizumab, kombiniert in Sequenz 1) mit 12 wöchentlichen Zyklen von Carboplatin und Paclitaxel sowie in Sequenz 2) mit vier Zyklen von epirubicin und cyclophasphamid und cyclophasphamid. Pembrolizumab wird nach einer Operation für insgesamt ein Jahr Exposition (neoadjuvant + adjuvante Behandlung) fortgesetzt. Die Zugabe von Pembrolizumab zur Chemotherapie in dieser Studie erhöhte die PCR -Rate (definiert als das Fehlen von invasiven Residuen: YPT0N0 oder YPTISN0) auf 64,8% im Vergleich zu 51,2% in der Chemotherapie/dem Placebo -Arm. Dieser klinische Nutzen ist jedoch mit einer Zunahme der Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Immuntherapie -Exposition verbunden.

Eine radiologische Standardbewertung vor der neoadjuvanten Behandlung ist wichtig, um die optimale therapeutische Strategie zu definieren. Dies umfasst typischerweise Mammographie und Ultraschall, die häufig entweder mit MRT oder einer kontrastverstärkten Mammographie kombiniert werden. Vor der Operation wird die Bildgebung wiederholt, um das chirurgische Eingriff zu leiten. Zusätzlich wird vor der Behandlung in der Behandlung ein 18F-FDG-PET/CT-Scan durchgeführt, um das Fehlen entfernter Metastasen zu bestätigen.

Jüngste Daten haben die Rolle der Operation bei Patienten mit TNBC angesichts der hohen PCR -Raten (über 50%) in Frage gestellt. In Anbetracht der Chemosensitivität dieser Tumoren und der Folgen der Operation (ästhetische/psychologische Auswirkungen, funktionelle Probleme wie Schmerzen oder begrenzte Gelenkmobilität) wird die Deeskalation der Operation diskutiert. Um dies zu untersuchen, ist es notwendig, eine Strategie zu identifizieren, die die histologische Reaktion auf die Behandlung zuverlässig vorhersagen kann, insbesondere eine vollständige pathologische Reaktion (definiert als das Fehlen von invasiven Residuen: ypt0n0 oder yptis).

Über die Vorhersage der Reaktion hinaus sind nach der Einführung der Immuntherapie bei der Behandlung von TNBC Neoadjuvant mehrere Fragen aufgetreten. In Bezug auf die Wirksamkeit gibt es derzeit kein zuverlässiger Biomarker in der routinemäßigen Praxis, um Patienten auszuwählen, die am besten von dieser Chemotomotherapie profitieren würden. Obwohl nachgewiesen wurde, dass der PD-1/PD-L1-Status die Pembrolizumab-Reaktion in metastasiertem TNBC vorhergesagt hat, hat er seinen Nutzen in der neoadjuvanten Umgebung nicht demonstriert. Tumor-Mutationsbelastung (TMB) und die Anzahl der Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TILs) sind mit besseren Prognosen verbunden, ermöglichen jedoch keine präzise Patientenschichtung. Bemerkenswerterweise korrelieren TILs mit höheren PCR-Raten (in TNBC- und HER2-amplifizierten Brustkrebs, die eine neoadjuvante Therapie erhalten) und sind teilweise für das Gesamtüberleben vor. Während umfangreiche Forschungen den Tumor und seine Mikroumgebung zur Vorhersage der Behandlung Wirksamkeit untersucht haben, ist derzeit kein Marker für den routinemäßigen klinischen Einsatz zuverlässig genug.

Die Verwendung von Immuntherapie ist auch mit häufigen Toxizitäten verbunden, was zu einem Absetzen der Behandlung führen kann. Auch hier kann kein Marker das Auftreten von unerwünschten Ereignissen immunbedingten vorhersagen. Ein besseres Verständnis der biologischen Mechanismen, die das Ansprechen der Behandlung und die immuntherapiebedingten Toxizitäten zugrunde liegen, könnte dazu beitragen, neue prädiktive Marker zu identifizieren.

Das Ziel unserer Studie ist es zu bestimmen, welche Kombination von radiologischen Faktoren die Tumorantwort auf neoadjuvante Behandlung am meisten genau bewertet, indem radiologische Befunde mit objektiven histologischen Antwortdaten (aktueller Goldstandard - YPT0N0 oder YPTISN0) verglichen werden. In Bezug auf biologische Daten möchten wir transkriptomische Marker im zirkulierenden PBMCs zu Studienbeginn sowie Profilschwankungen während der Behandlung identifizieren, die mit besseren histologischen Ergebnissen und dem Auftreten von Toxizitäten verbunden sind. Ziel ist es, Anfangsprofile oder transkriptomische Veränderungen zu identifizieren, die auf die Aktivierung des Immunsystems hinweisen, was zu einem Antitumor-Effekt oder immunbezogenen Toxizitäten führt.