Previsão radiológica da resposta à quimioimunoterapia neoadjuvante para câncer de mama triplo negativo (PRECISION)

Os cânceres de mama triplos negativos (TNBC) representam aproximadamente 15% dos cânceres de mama, representando cerca de 8.800 casos por ano. O manejo terapêutico do TNBC localizado é baseado em uma estratégia multimodal: quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante (dependendo do estágio do tumor), cirurgia e radioterapia. A vantagem de uma abordagem neoadjuvante está na capacidade de avaliar a resposta de cada paciente ao tratamento. Essa resposta é definida pela classificação da carga de câncer residual (RCB), que inclui quatro estágios, de 0 a 3. Um estágio alto (RCB 3) indica resistência ao tratamento neoadjuvante e está associado a um pior prognóstico. Por outro lado, o RCB 0 (também conhecido como resposta patológica completa ou PCR) corresponde à ausência de quaisquer células tumorais restantes e está associada a um excelente prognóstico.

Desde os resultados do estudo Keynote-522, os tratamentos neoadjuvantes foram baseados em quimio-imunoterapia seqüencial com pembrolizumab a cada três semanas, combinados na sequência 1) com 12 ciclos semanais de carboplatina e paclitaxel e infecção 2) com quatro ciclos de epirubicina e cicloffosfes O pembrolizumab é continuado após a cirurgia para um total de um ano de exposição (neoadjuvante + tratamento adjuvante). A adição de pembrolizumab à quimioterapia neste estudo aumentou a taxa de PCR (definida como a ausência de resíduos invasivos: ypt0n0 ou yptisn0) para 64,8% em comparação com 51,2% no ARM de quimioterapia/placebo. No entanto, esse benefício clínico está associado a um aumento nos efeitos colaterais relacionados à exposição à imunoterapia.

Uma avaliação radiológica padrão antes do tratamento neoadjuvante é essencial para definir a estratégia terapêutica ideal. Isso normalmente inclui mamografia e ultrassom, geralmente combinados com a ressonância magnética ou mamografia com contraste. Antes da cirurgia, a imagem é repetida para orientar o procedimento cirúrgico. Além disso, uma tomografia computadorizada de 18F-FDG/CT é realizada antes do início do tratamento para confirmar a ausência de metástases distantes.

Dados recentes questionaram o papel da cirurgia em pacientes com TNBC, dadas as altas taxas de PCR (acima de 50%). Considerando a quimiossensibilidade desses tumores e as consequências da cirurgia (impacto estético/psicológico, questões funcionais como dor ou mobilidade articular limitada), a desacalação da cirurgia está sendo debatida. Para explorar isso, é necessário identificar uma estratégia que possa prever de maneira confiável a resposta histológica ao tratamento, particularmente a resposta patológica completa (definida como a ausência de resíduos invasivos: ypt0n0 ou yptis).

Além da previsão da resposta, surgiram várias perguntas após a introdução da imunoterapia no tratamento neoadjuvante da TNBC. Em termos de eficácia, nenhum biomarcador confiável atualmente existe na prática de rotina para selecionar pacientes que mais se beneficiariam com essa quimio-imunoterapia. Paradoxalmente, embora o status PD-1/PD-L1 tenha demonstrado prever a resposta do pembrolizumab no TNBC metastático, ele não demonstrou sua utilidade no cenário neoadjuvante. A carga mutacional do tumor (TMB) e o número de linfócitos infiltrantes de tumores (TILs) estão associados a melhores prognósticos, mas não permitem estratificação precisa do paciente. Notavelmente, os TILs se correlacionam com taxas de PCR mais altas (no TNBC e câncer de mama amplificado por HER2 que recebe terapia neoadjuvante) e são parcialmente preditivos da sobrevida global. Embora uma extensa pesquisa tenha examinado o tumor e seu microambiente para prever a eficácia do tratamento, nenhum marcador é atualmente confiável o suficiente para o uso clínico de rotina.

O uso de imunoterapia também está associado a toxicidades frequentes, o que pode levar à descontinuação do tratamento. Novamente, nenhum marcador pode prever a ocorrência de eventos adversos relacionados a imunes. Uma melhor compreensão dos mecanismos biológicos subjacentes à resposta ao tratamento e às toxicidades relacionadas à imunoterapia pode ajudar a identificar novos marcadores preditivos.

O objetivo do nosso estudo é determinar quais fatores radiológicos avaliam com mais precisão a resposta do tumor ao tratamento neoadjuvante, comparando achados radiológicos com dados objetivos de resposta histológica (padrão de ouro atual - ypt0n0 ou yptisn0). Em relação aos dados biológicos, pretendemos identificar marcadores transcriptômicos na circulação de PBMCs na linha de base, bem como variações de perfil durante o tratamento, associadas a melhores resultados histológicos e a ocorrência de toxicidades. O objetivo é identificar perfis iniciais ou alterações transcriptômicas indicando a ativação do sistema imunológico, levando a um efeito antitumoral ou toxicidades relacionadas a imunes.