Radiologisk prediksjon av respons på neoadjuvant kjemoimmunoterapi for trippel-negativ brystkreft (PRECISION)

Triple-negative brystkreft (TNBC) utgjør omtrent 15% av brystkreft, og representerer omtrent 8 800 tilfeller per år. Den terapeutiske behandlingen av lokalisert TNBC er basert på en multimodal strategi: neoadjuvant eller adjuvant cellegift (avhengig av tumorstadium), kirurgi og strålebehandling. Fordelen med en neoadjuvant tilnærming ligger i evnen til å vurdere hver pasients respons på behandling. Denne responsen er definert av den gjenværende kreftbelastningsklassifiseringen (RCB), som inkluderer fire trinn, fra 0 til 3. et høyt trinn (RCB 3) indikerer resistens mot neoadjuvansbehandling og er assosiert med en dårligere prognose. Motsatt tilsvarer RCB 0 (også kjent som en fullstendig patologisk respons eller PCR) fraværet av eventuelle gjenværende tumorceller og er assosiert med en utmerket prognose.

Siden resultatene fra hovednotat-522-studien, har neoadjuvansbehandlinger vært basert på sekvensiell kjemo-immunoterapi med pembrolizumab hver tredje uke, kombinert i sekvens 1) med 12 ukentlige sykluser av karboplatin og paclitaxel, og i sekvens 2) med fire sykler av epirabicin og cycloCloNPAM. Pembrolizumab videreføres etter operasjonen i totalt ett års eksponering (neoadjuvant + adjuvansbehandling). Tilsetningen av pembrolizumab til cellegift i denne studien økte PCR -hastigheten (definert som fravær av invasive rester: YPT0N0 eller YPTISN0) til 64,8% sammenlignet med 51,2% i cellegift/placebo -armen. Imidlertid er denne kliniske fordelen assosiert med en økning i bivirkninger relatert til eksponering for immunterapi.

En standard radiologisk vurdering før neoadjuvansbehandling er avgjørende for å definere den optimale terapeutiske strategien. Dette inkluderer vanligvis mammografi og ultralyd, ofte kombinert med enten MR eller kontrastforbedret mammografi. Før operasjonen gjentas avbildning for å veilede den kirurgiske prosedyren. I tillegg utføres en 18F-FDG PET/CT-skanning før behandlingsinitiering for å bekrefte fraværet av fjerne metastaser.

Nyere data har stilt spørsmål ved rollen som kirurgi hos pasienter med TNBC, gitt de høye PCR -frekvensene (over 50%). Tatt i betraktning kjemosensitiviteten til disse svulstene og konsekvensene av kirurgi (estetisk/psykologisk innvirkning, funksjonelle problemer som smerte eller begrenset leddmobilitet), diskuteres avkaling av kirurgi. For å utforske dette er det nødvendig å identifisere en strategi som pålitelig kan forutsi histologisk respons på behandling, spesielt fullstendig patologisk respons (definert som fravær av invasive rester: YPT0N0 eller YPTIS).

Utover responsprediksjon har flere spørsmål oppstått etter innføringen av immunterapi i TNBC neoadjuvansbehandling. Når det gjelder effektivitet, eksisterer det ingen pålitelig biomarkør for tiden i rutinemessig praksis for å velge pasienter som vil ha mest fordel av denne cellegift-immunoterapien. Paradoksalt nok, selv om PD-1/PD-L1-status har vist seg å forutsi pembrolizumab-respons i metastatisk TNBC, har den ikke vist sin nytte i neoadjuvant-innstillingen. Tumormutasjonsbyrde (TMB) og antall tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL) er assosiert med bedre prognoser, men tillater ikke presis pasientstratifisering. Spesielt korrelerer TIL med høyere PCR-hastigheter (i TNBC og HER2-amplifiserte brystkreft som får neoadjuvant terapi) og er delvis prediktive for total overlevelse. Mens omfattende forskning har undersøkt svulsten og dets mikro -miljø for å forutsi behandlingseffektivitet, er ingen markør foreløpig pålitelig nok for rutinemessig klinisk bruk.

Bruk av immunterapi er også assosiert med hyppige toksisiteter, noe som kan føre til seponering av behandlingen. Igjen kan ingen markør forutsi forekomsten av immunrelaterte bivirkninger. En bedre forståelse av de biologiske mekanismene som ligger til grunn for behandlingsrespons og immunterapi-relaterte toksisiteter, kan bidra til å identifisere nye prediktive markører.

Målet med vår studie er å bestemme hvilken kombinasjon av radiologiske faktorer som mest nøyaktig vurderer tumorrespons på neoadjuvansbehandling, ved å sammenligne radiologiske funn med objektive histologiske responsdata (gjeldende gullstandard - YPT0N0 eller YPTISN0). Når det gjelder biologiske data, tar vi sikte på å identifisere transkriptomiske markører i sirkulerende PBMC ved baseline, samt profilvariasjoner under behandling, assosiert med bedre histologiske utfall og forekomsten av toksisiteter. Målet er å identifisere innledende profiler eller transkriptomiske endringer som indikerer immunsystemets aktivering, noe som fører til en antitumorffekt eller immunrelaterte toksisiteter.