Previsione radiologica della risposta alla chemioimmunoterapia neoadiuvante per il carcinoma mammario triplo negativo (PRECISION)

I tumori al seno triplo negativo (TNBC) rappresentano circa il 15% dei tumori al seno, che rappresentano circa 8.800 casi all'anno. La gestione terapeutica del TNBC localizzato si basa su una strategia multimodale: chemioterapia neoadiuvante o adiuvante (a seconda dello stadio del tumore), chirurgia e radioterapia. Il vantaggio di un approccio neoadiuvante risiede nella capacità di valutare la risposta di ciascun paziente al trattamento. Questa risposta è definita dalla classificazione del carcinoma del cancro residuo (RCB), che include quattro fasi, da 0 a 3. Una fase alta (RCB 3) indica la resistenza al trattamento neoadiuvante ed è associato a una prognosi più scarsa. Al contrario, RCB 0 (noto anche come risposta patologica completa o PCR) corrisponde all'assenza di qualsiasi cellula tumorale rimanente ed è associato a un'eccellente prognosi.

Dall'elemento dei risultati dello studio Keynote-522, i trattamenti neoadiuvanti sono stati basati su chemiomunoterapia sequenziale con pembrolizumab ogni tre settimane, combinati in sequenza 1) con 12 cicli settimanali di carboplatina e paclitaxel e in sequenza 2) con quattro cicli di epirubicina e cicloposfami ogni tre settimane. Pembrolizumab è continuato dopo un intervento chirurgico per un totale di un anno di esposizione (trattamento neoadiuvante + adiuvante). L'aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia in questo studio ha aumentato il tasso di PCR (definita come l'assenza di residui invasivi: YPT0N0 o Yptisn0) al 64,8% rispetto al 51,2% nel braccio chemioterapia/placebo. Tuttavia, questo beneficio clinico è associato ad un aumento degli effetti collaterali legati all'esposizione all'immunoterapia.

Una valutazione radiologica standard prima del trattamento neoadiuvante è essenziale per definire la strategia terapeutica ottimale. Ciò include in genere mammografia e ultrasuoni, spesso combinati con la risonanza magnetica o la mammografia potenziata dal contrasto. Prima dell'intervento, l'imaging viene ripetuto per guidare la procedura chirurgica. Inoltre, viene eseguita una scansione PET/CT 18F-FDG prima dell'inizio del trattamento per confermare l'assenza di metastasi distanti.

Dati recenti hanno messo in discussione il ruolo della chirurgia nei pazienti con TNBC, dati gli alti tassi di PCR (oltre il 50%). Considerando la chemosensibilità di questi tumori e le conseguenze della chirurgia (impatto estetico/psicologico, questioni funzionali come il dolore o la mobilità articolare limitata), si sta discutendo la de-escalation della chirurgia. Per esplorare questo, è necessario identificare una strategia che può prevedere in modo affidabile la risposta istologica al trattamento, in particolare la risposta patologica completa (definita come l'assenza di residui invasivi: YPT0N0 o Yptis).

Oltre alla previsione della risposta, sono sorte diverse domande in seguito all'introduzione dell'immunoterapia nel trattamento neoadiuvante TNBC. In termini di efficacia, non esiste attualmente nessun biomarcatore affidabile nella pratica di routine per selezionare i pazienti che trarrebbero maggiormente beneficio da questa chemiomunoterapia. Paradossalmente, sebbene lo stato PD-1/PD-L1 abbia dimostrato di prevedere la risposta di pembrolizumab nel TNBC metastatico, non ha dimostrato la sua utilità in ambito neoadiuvante. L'onere mutazionale tumorale (TMB) e il numero di linfociti infiltranti tumorali (TIL) sono associati a prognosi migliori ma non consentono una stratificazione precisa del paziente. In particolare, le TIL sono correlate a tassi di PCR più elevati (nei tumori mammeri amplificati da TNBC e HER2 che ricevono terapia neoadiuvante) e sono parzialmente predittivi della sopravvivenza globale. Mentre una ricerca approfondita ha esaminato il tumore e il suo microambiente per prevedere l'efficacia del trattamento, nessun marcatore è attualmente abbastanza affidabile per l'uso clinico di routine.

L'uso di immunoterapia è anche associato a frequenti tossicità, che possono portare alla sospensione del trattamento. Ancora una volta, nessun marcatore può prevedere il verificarsi di eventi avversi immuno-correlati. Una migliore comprensione dei meccanismi biologici alla base della risposta al trattamento e delle tossicità legate all'immunoterapia potrebbe aiutare a identificare nuovi marcatori predittivi.

L'obiettivo del nostro studio è determinare quale combinazione di fattori radiologici valuta in modo più accurato la risposta del tumore al trattamento neoadiuvante, confrontando i risultati radiologici con i dati di risposta istologica oggettiva (attuale gold standard - Ypt0n0 o Yptisn0). Per quanto riguarda i dati biologici, miriamo a identificare i marcatori trascrittomici nei PBMC circolanti al basale, nonché le variazioni del profilo durante il trattamento, associate a migliori risultati istologici e al verificarsi di tossicità. L'obiettivo è identificare i profili iniziali o i cambiamenti trascrittomici che indicano l'attivazione del sistema immunitario, portando a un effetto anti-tumore o tossicità immuno-correlate.