Syövän vastaisen lääkkeen, AZD1390: n, lisäämisen testaaminen sädehoidon aikana äskettäin diagnosoidun korkealaatuisen gliooman, diffuusion keskiviivan gliooman tai diffuusion sisäisen pontine-gliooman suhteen

Sisällyttämiskriteerit:

• Kohortti A ja kohortti B: Annoksen lisääntymisvaiheessa potilaiden on oltava ≥ 12 kuukautta ja <18 -vuotiaita tutkimuksen ilmoittautumishetkellä
• Kohortti C ja kohortti D: Taudin laajennusvaiheessa potilaiden on oltava ≥ 12 kuukautta ja <22 -vuotiaita tutkimuksen ilmoittautumishetkellä

• Potilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu primaarinen korkealaatuinen gliooma (HGG), diffuusi keskiviivan gliooma (DMG) (lukuun ottamatta primaarisia selkärangan kasvaimia), tai diffuusi sisäinen pontine-gliooma (DIPG), jotka ovat oikeutettuja saamaan 54-59,4 harmaa (Gy) fraktioitu säteily 1,8 Gy/päivä. Potilailla on oltava histologinen pahanlaatuisuuden todentaminen alkuperäisessä diagnoosissa paitsi potilailla, joilla oli DIPG, kuten alla on määritelty.

  • Kohortit A ja C (supratentoriaaliset kasvaimet):

    • HGG ja ei-pontine DMG:

      • Potilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu HGG (mukaan lukien diffuusi puolipallon gliooma, H3 G34-mutantti; diffuusi lasten tyyppinen korkealaatuinen gliooma, H3-wildType ja Idh-wildtype; astrosytooma; IDH-Mutant; tai glioblastooma, idh-wildtype): tai pontine dmg; Lasten tyyppinen korkea-asteen gliooma, H3-wildType ja IDH-WildType;

  • Kohortti B ja D (infratentoriaaliset kasvaimet):

    • Dipg/pontine dmg tai infratentoriaalinen HGG tai DMG:

      • Potilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu tyypillinen DIPG, määritelty kasvaimiksi pontine-epicenterillä ja vähintään 2/3: n diffuusi osallistuminen vähintään yhdellä aksiaalisella T2-painotetulla kuvalla, ovat kelpoisia. Histologista vahvistusta ei tarvita.
      • Potilaat, joilla on infratentoriaalisia kasvaimia, jotka eivät täytä tyypillisen DIPG: n radiografisia kriteerejä (esim. Focal-kasvaimet tai potilaat, joihin liittyy alle 2/3 pontine-poikkileikkauspinta-alasta tai ilman ekstrapontiinia laajennusta), ovat kelvollisia, jos kasvaimet ovat biopsia ja todistetut korkean luokan glioomiksi (diffuusi-keskiviivainen gliooma H3 K27-LAIDENTEIDEN PEDIATRIA-ASEMA-ASIA. Gliooma, H3-wildType ja Idh-WildType;

  • Protokollan määritelmät

    • Supratentoriaaliset kasvaimet määritellään kasvaimiksi, joilla on epicenter aivopallomissa, perusganglioissa, talamuksessa, hypotalamuksessa tai aivolisäkkeessä.
    • Infratentoriaaliset kasvaimet määritellään kasvaimiksi, joilla on epicenter aivorungossa, Cerebellum
• Potilaat, joilla on mitattavissa olevia tai mitattavissa olevia (kokonaisresektion seurauksena)

• Karnofsky ≥ 50% potilailla, jotka ovat yli 16 -vuotiaita ja Lansky ≥ 50% potilailla ≤ 16 -vuotiailla.

  • Huomaa: Potilaita, jotka eivät pysty kävelemään halvaantumisen takia, mutta jotka ovat pyörätuolissa, pidetään ambulatorisena suorituskyvyn arviointia varten
• Aikaisempi terapia syöpädiagnoosille (mukaan lukien säteily) ei ole sallittua lukuun ottamatta leikkausta ja/tai kortikosteroideja. Jos annoksen on oltava kortikosteroideja, annoksen on pysyttävä vakaana tai vähennettävä ilmoittautumisen jälkeen
• Perifeerinen absoluuttinen neutrofiilimääritys (ANC) ≥ 1000/ul
• Verihiutaleiden lukumäärä ≥ 100 000/UL (verensiirto riippumaton, määritelty, koska se ei saa verihiutaleiden verensiirtoja vähintään 7 päivää ennen ilmoittautumista)
• Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl lähtötilanteessa (voi saada punasolua [RBC] -siirtoja)

• Ikään/sukupuoleen perustuva kreatiniini seuraavasti:

  • 1 - <2 vuotta: seerumin suurin kreatiniini 0,6 mg/dl (uros), 0,6 mg/dl (naaras)
  • 2 - <6 vuotta: seerumin suurin kreatiniini 0,8 mg/dl (uros), 0,8 mg/dl (naaras)
  • 6 - <10 vuotta: seerumin enimmäis kreatiniini 1 mg/dl (uros), 1 mg/dl (naaras)
  • 10 - <13 vuotta: seerumin enimmäis kreatiniini 1,2 mg/dl (uros), 1,2 mg/dl (naaras)
  • 13 - <16 vuotta: seerumin enimmäis kreatiniini 1,5 mg/dl (uros), 1,4 mg/dl (naaras)
  • > = 16 vuotta: seerumin enimmäis kreatiniini 1,7 mg/dl (uros), 1,4 mg/dl (naaras) tai 24 tunnin virtsan kreatiniinipuhde ≥ 70 ml/min/1,73 M^2 tai glomerular suodatusnopeus (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 M^2. GFR on suoritettava suoralla mittauksella ydinverinäytteenottomenetelmällä tai suoralla pienimolekyylin puhdistusmenetelmällä (iothalamaati tai muu molekyyli institutionaalista standardia kohti).

HUOMAUTUS: Arvioitu GFR (EGFR) seerumin kreatiniinista, kystatiinista C tai muut arviot eivät ole hyväksyttäviä kelpoisuuden määrittämisessä

• Bilirubiini (konjugoidun + konjugoimattoman tai kokonaismäärän summa) ≤ 1,5 x normaalin (ULN) yläraja (ULN) iässä paitsi potilailla, joilla on diagnosoitu Gilbertin tauti, jonka bilirubiinin on oltava ≤ 3,0 x uln
• Alaniini -aminotransferaasi (ALT) ≤ 3 x uln, ellei sitä johdu kasvaimen osallistumisesta, niin ALT ≤ 5 x uln
• Aspartaatti aminotransferaasi (AST) ≤ 3 x uln, ellei sitä johdu kasvaimen osallistumisesta, niin AST ≤ 5 x uln
• Albumiini ≥ 2 g/dl
• Ei todisteita hengenahdistuksesta levossa, ei harjoituksen intoleranssia ja pulssioksimetria> 93%
• Potilaat, joilla on kohtaushäiriöt, voivat olla ilmoittautuneita kouristuslääkkeisiin ja hyvin kontrolloiduihin, mikä osoittaa kouristustiheyden lisääntymisen edellisen 7 päivän aikana. Arvioi tarvittaessa entsyymejä aiheuttavien kouristusten käyttö
• Seerumin lipaasi ≤ 1,5 ULN
• Protrombiiniaika (PT)/Kansainvälinen normalisointiaste (INR) <1,5 x uln
• Potilailla on oltava kyky niellä kokonaisia ​​tabletteja (AZD1390: tä ei saa antaa nenäsystric [ng]/mahalaukun [g] -putkien kautta)

Poissulkemiskriteerit:

• Raskaana olevia tai imettäviä naisia ​​ei tule tähän tutkimukseen sikiön ja teratogeenisten haittavaikutusten riskien vuoksi eläin/ihmisen tutkimuksissa tai koska ihmisen sikiön tai teratogeenisten toksisuuksien suhteen ei ole saatavana tietoa. Raskaustestit on saatu tytöille, jotka ovat menkaalisia. Lisääntymispotentiaalin urokset tai naaraat eivät välttämättä osallistu, elleivät he ole suostuneet käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää, mukaan lukien lääketieteellisesti hyväksytty este- tai ehkäisymenetelmä (esim. Uros- tai naispuolinen kondomi) tutkimuksen ajan. Pyytäminen on hyväksyttävä ehkäisymenetelmä. Kasvatuspotentiaalin naisten tulisi käyttää riittävää ehkäisyä tutkimuksen osallistumisen aikana ja 6 kuukauden ajan AZD1390: n viimeisen annoksen jälkeen. Miespotilaiden, joilla on lastenpotentiaalin naispuolisia kumppaneita
• Tutkimuslääkkeet: Potilaat, jotka tällä hetkellä saavat toisen tutkittava lääke, eivät ole kelvollisia
• Syövän vastaiset aineet: Potilaat, jotka saavat tällä hetkellä muita syövän vastaisia ​​aineita
• Graft Versus -sairaus (GVHD) -aineet siirron jälkeiset: Potilaat, jotka saavat syklosporiinia, takrolimuusia tai muita aineita, jotka estävät siirteen ja isäntätaudin luuytimen jälkeisen siirron jälkeen, eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen
• CYP-450/Kuljetusproteiinit: Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat vahvoja estäjiä tai CYP3A4/5-entsyymin indusoijia, eivät ole tukikelpoisia. CYP3A4/5: n kohtalaiset estäjät ja indusoijat ovat sallittuja, mutta on noudatettava varovaisuutta, ja potilaat seurataan tiiviisti mahdollisten lääkeaineiden vuorovaikutusten suhteen. Vahvat estäjät tai indusoijat CYP3A4 tulisi pysäyttää vähintään 2 viikkoa ennen AZD1390: n ensimmäistä annosta (3 viikkoa St John's Wort: lle). Osana ilmoittautumista/tietoisia suostumusmenetelmiä potilaalle neuvotaan vuorovaikutuksen riskistä muiden tekijöiden kanssa ja mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai jos potilas harkitsee uutta käsikauppias- tai kasviperäistä tuotetta
• Entsyymejä indusoivat kouristukset: Potilaat eivät saa olla saaneet entsyymejä aiheuttavia kouristuksia 14 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista
• Potilaat, joilla on hallitsematon infektio, eivät ole tukikelpoisia
• Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisemman kiinteän elinsiirron, eivät ole tukikelpoisia
• Potilaat, jotka tutkijan mielestä eivät välttämättä pysty noudattamaan tutkimuksen turvallisuusseurantavaatimuksia. Tähän sisältyy potilaita, joilla on nopeasti vähenevä neurologinen tila
• Potilailla on oltava kyky niellä kokonaisia ​​tabletteja (AZD1390 ei saa antaa NG/G-putkien kautta). Potilaat, joilla on sairauksia, jotka vaikuttavat lääkkeen imeytymiseen, kuten lyhyt suolisto -oireyhtymä, eivät ole kelvollisia
• Potilaat, joilla on tunnettu makulan rappeutuminen, hallitsematon glaukooma tai kaihi, eivät ole tukikelpoisia
• Potilaat, joilla on ensisijainen selkäytimen korkealaatuiset glioomat, eivät ole tukikelpoisia
• Potilaat, joilla on metastaattinen sairaus, eivät ole tukikelpoisia; Metastaattinen sairaus määritellään kaukaisiksi kallonsisäisiksi tai selkärangan metastaasiksi, mukaan lukien leptomeningeal -sairaus tai kasvainsolut CSF: ssä. Selkärangan MRI: n kanssa ja ilman kontrastia on suoritettava, jos hoitava lääkäri epäilee metastaattista sairautta
• Potilaat, joilla on gliomatoosityyppinen kasvukuvio (tai diffuusi leviäminen), vähintään 3 aivojen lohkoon osallistuminen, eivät ole oikeutettuja lukuun ottamatta H3 K27M -mutanttien bithalamuksen kasvaimia, lukuun ottamatta
• Potilaat, joilla on pikkulasten tyyppinen pallonpuoliskon korkealaatuiset glioomat, jätetään pois
• Potilaat, joilla on BRAFV600E -mutaatiot, suljetaan pois
• Potilaat, jotka eivät pysty saamaan protokollaa määritettyä sädehoitoa
• Potilaat, joilla on ollut sädehoitoa osana syövän vastaista hoitoa, jätetään pois

• Myopatian tai korotetun CK> 5 x Uln: n läsnäolo 2 kertaa seulonnassa johtaa syrjäytymiseen.

  • CK: ta ei pidä mitata rasittavan harjoituksen jälkeen tai CK: n lisäyksen todennäköisen vaihtoehtoisen syyn läsnä ollessa, mikä voi sekoittaa tulosten tulkinnan.
  • Jos CK -tasot ovat merkittävästi kohonneet lähtötilanteessa (> 5 x uln), varmentava testi tulisi suorittaa 5 - 7 päivän kuluessa.
  • Jos toistotesti vahvistaa lähtötason CK> 5 x uln, käsittelyä ei tule aloittaa
• HIV-tartunnan saaneet potilaat, jotka koskevat tehokasta anti-retrovirushoitoa, jolla on havaittamaton viruskuorma 6 kuukauden kuluessa, ovat kelpoisia, kunhan he eivät saa antiretroviruslääkkeitä, jotka ovat vahvoja estäjiä tai CYP3A4: n indusoijia tai UGT1A1: n ja UGT1A9: n substraatteja
• Todisteet kliinisesti merkittävistä sydämen toimintahäiriöistä tai pitkittyneestä korjatusta QT -intervallista (QTC) (> 450 ms) lähtötason elektrokardiogrammissa (EKG)
• Potilaat, joilla on tunnettu hepatiitti B tai C, havaittavissa oleva viruskuorma
• Mikä tahansa merkittävä sairaus, joka tutkijan lääketieteellisessä arvioinnissa vaarantaisi potilaan kyvyn sietää tutkimuslääkettä tai osallistua tutkimukseen