Het testen van de toevoeging van een anti-kanker medicijn, AZD1390, tijdens radiotherapie op nieuw gediagnosticeerd hoog graad glioom, diffuse middellijn glioom of diffuse intrinsiek pontine glioom

Inclusiecriteria:

• Cohort A en cohort B: voor de dosis escalatiefase moeten patiënten ≥ 12 maanden zijn en <18 jaar oud op het moment van onderzoeksinschrijving
• Cohort C en cohort D: Voor de expansiefase van de ziekte moeten patiënten ≥ 12 maanden en <22 jaar oud zijn op het moment van onderzoeksinschrijving

• Patiënten met nieuw gediagnosticeerd primair hoogwaardig glioom (HGG), diffuse middellijn glioom (DMG) (exclusief primaire spinale tumoren) of diffuse intrinsieke pontine glioom (DIPG) die in aanmerking komen om 54-59.4 grijze (Gy) gefractioneerde straling te ontvangen bij 1,8 Gy/dag. Patiënten moeten histologische verificatie van maligniteit hebben gehad bij de oorspronkelijke diagnose, behalve bij patiënten met DIPG zoals hieronder gedefinieerd.

  • Cohorten A en C (supratentorial tumoren):

    • HGG en niet-Pontine DMG:

      • Patiënten met nieuw gediagnosticeerd HGG (inclusief diffuse hemisferisch glioom, H3 G34-Mutant; diffuse pediatrische type glioom van het type pediatrisch type, H3-WildType en idh-WildType; astrocytoma; idh-mutant; of glioblastoma, idh-wildType): of non-pontine dmg (inclusief diffuse midline glioma, h3 k27-altered; Diffuus pediatrische type hoogwaardige glioom, h3-wildtype en idh-wildtype; astrocytoma;

  • Cohort B en D (infratentoriële tumoren):

    • DIPG/Pontine DMG of Infratentorial HGG of DMG:

      • Patiënten met nieuw gediagnosticeerde typische DIPG, gedefinieerd als tumoren met een pontine-epicentrum en diffuse betrokkenheid van ten minste 2/3 van de pons op ten minste 1 axiaal T2-gewogen beeld, komen in aanmerking. Er is geen histologische bevestiging vereist.
      • Patiënten met infratentoriële tumoren die niet voldoen aan radiografische criteria voor typische DIPG (bijv. Focale tumoren of die met minder dan 2/3 van het pontine-dwarsdoorsnedegebied met of zonder extrapontine-extensie) komen in aanmerking als de tumoren zijn gebioplied en bewezen hooggeplaatste high-gradeed; Glioma, H3-WildType en Idh-Wildtype; Astrocytoma; idh-mutant;

  • Protocoldefinities

    • Supratentoriële tumoren worden gedefinieerd als tumoren met een epicentrum in de cerebrale hemisferen, basale ganglia, thalamus, hypothalamus of hypofyse.
    • Infratentorische tumoren worden gedefinieerd als tumoren met een epicentrum in de hersenstam, cerebellum
• Patiënten met meetbaar of niet-meetbaar (na een bruto totale resectie)

• Karnofsky ≥ 50% voor patiënten> 16 jaar oud en Lansky ≥ 50% voor patiënten ≤ 16 jaar oud.

  • OPMERKING: Patiënten die niet in staat zijn om te lopen vanwege verlamming, maar die zich in een rolstoel bevinden, zullen als ambulant worden beschouwd om de prestatiescore te beoordelen
• Eerdere therapie voor elke diagnose van kanker (inclusief bestraling) is niet toegestaan ​​met uitzondering van chirurgie en/of corticosteroïden. Als het ontvangen van corticosteroïden, moet de dosis stabiel blijven of afnemen na de inschrijving
• Perifere absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1000/ul
• Ploedplaatjestelling ≥ 100.000/ul (transfusie -onafhankelijk, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de inschrijving)
• Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl bij aanvang (kan rode bloedcel [RBC] transfusies ontvangen)

• Een creatinine gebaseerd op leeftijd/geslacht als volgt:

  • 1 tot <2 jaar: maximale serumcreatinine 0,6 mg/dl (mannelijk), 0,6 mg/dl (vrouwelijk)
  • 2 tot <6 jaar: maximale serumcreatinine 0,8 mg/dl (mannelijk), 0,8 mg/dl (vrouwelijk)
  • 6 tot <10 jaar: maximale serumcreatinine 1 mg/dl (mannelijk), 1 mg/dl (vrouwelijk)
  • 10 tot <13 jaar: maximale serumcreatinine 1,2 mg/dl (mannelijk), 1,2 mg/dl (vrouwelijk)
  • 13 tot <16 jaar: maximale serumcreatinine 1,5 mg/dl (mannelijk), 1,4 mg/dl (vrouwelijk)
  • > = 16 jaar: maximale serumcreatinine 1,7 mg/dl (mannelijk), 1.4 mg/dl (vrouwelijk) of een 24 -uurs urinecreatinineklaring ≥ 70 ml/min/1.73 M^2 of een glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 70 ml/min/1.73 M^2. GFR moet worden uitgevoerd met behulp van directe meting met een nucleaire bloedbemonsteringsmethode of directe klavermethode voor kleine moleculen (iothalamaat of ander molecuul per institutionele norm).

Opmerking: geschatte GFR (EGFR) van serumcreatinine, cystatine C of andere schattingen zijn niet acceptabel voor het bepalen van de geschiktheid

• Bilirubine (som van geconjugeerde + niet -ongeschonden of totaal) ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (uln) voor leeftijd behalve bij patiënten met de diagnose van de ziekte van Gilbert waarvoor bilirubine ≤ 3,0 x moet zijn
• Alanine aminotransferase (ALT) ≤ 3 x uln, tenzij toegeschreven aan tumorbetrokkenheid dan alt ≤ 5 x uln
• Aspartaat aminotransferase (AST) ≤ 3 x uln, tenzij toegeschreven aan tumorbetrokkenheid dan AST ≤ 5 x uln
• Albumine ≥ 2 g/dl
• Geen bewijs van dyspneu in rust, geen oefeningintolerantie en een pulsoximetrie> 93%
• Patiënten met aanvalstoornis kunnen worden ingeschreven indien op anticonvulsiva en goed gecontroleerd, zoals blijkt uit geen toename van de aanvalfrequentie in de voorgaande 7 dagen. Evalueer indien nodig het gebruik van enzym-inducerende anticonvulsiva
• Serum lipase ≤ 1,5 uln
• Protrombine Time (PT)/International Normalisation Rate (INR) <1,5 x Uln
• Patiënten moeten de mogelijkheid hebben om hele tabletten in te slikken (AZD1390 mag niet worden toegediend via nasogastrische [NG]/maag [G] -tubes)

Uitsluitingscriteria:

• Zwangere vrouwen of borstvoeding zullen niet worden ingevoerd in deze studie vanwege risico's van foetale en teratogene bijwerkingen zoals te zien in studies voor dieren/mens, of omdat er nog geen beschikbare informatie is over menselijke foetale of teratogene toxiciteiten. Zwangerschapstests moeten worden verkregen bij meisjes die postenarchaal zijn. Mannetjes of vrouwen van reproductief potentieel mogen niet deelnemen, tenzij ze hebben ingestemd met het gebruik van twee effectieve methoden voor anticonceptie, waaronder een medisch geaccepteerde barrière of anticonceptiemethode (bijv. Mannelijk of vrouwelijk condoom) voor de duur van de studie. Onthouding is een acceptabele methode van anticonceptie. Vrouwen met een vruchtbare potentieel moeten voldoende anticonceptie gebruiken tijdens de deelname van de studie en gedurende 6 maanden na de laatste dosis AZD1390. Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners van het vruchtbare potentieel moeten voldoende anticonceptie gebruiken tijdens de deelname van de studie en gedurende 16 weken na de laatste dosis AZD1390
• Onderzoeksgeneesmiddelen: patiënten die momenteel een ander onderzoeksgeneesmiddel ontvangen, komen niet in aanmerking
• Anti-kankermiddelen: patiënten die momenteel andere anti-kankermiddelen ontvangen, komen niet in aanmerking met uitzondering van corticosteroïden
• Anti-transplantaat versus gastheerziekte (GVHD) middelen na transplantatie: patiënten die cyclosporine, tacrolimus of andere middelen ontvangen om te voorkomen dat transplantaat-en beenmergtransplantatie van transplantaat-versus-host niet in aanmerking komt voor deze proef
• CYP-450/transporteiwitten: patiënten die medicijnen of stoffen ontvangen die sterke remmers of inductoren van CYP3A4/5-enzym zijn, komen niet in aanmerking. Matige remmers en inductoren van CYP3A4/5 zijn toegestaan, maar voorzichtigheid moet worden uitgeoefend en patiënten die nauwlettend in de gaten worden gehouden op mogelijke geneesmiddelinteracties. Sterke remmers of inductoren CYP3A4 moeten minimaal 2 weken worden gestopt vóór de eerste dosis AZD1390 (3 weken voor St John's wort). Als onderdeel van de inschrijving/geïnformeerde toestemmingsprocedures wordt de patiënt geadviseerd over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw vrij verkrijgbare geneeskunde of kruidenproduct overweegt
• Enzym-inducerende anticonvulsiva: patiënten mogen geen enzym-inducerende anticonvulsiva hebben ontvangen binnen 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving
• Patiënten met een ongecontroleerde infectie komen niet in aanmerking
• Patiënten die een eerdere vaste orgaantransplantatie hebben ontvangen, komen niet in aanmerking
• Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet in staat zijn om te voldoen aan de veiligheidsmonitoringsvereisten van het onderzoek, komen niet in aanmerking. Dit omvat patiënten met een snel afnemende neurologische status
• Patiënten moeten de mogelijkheid hebben om hele tabletten in te slikken (AZD1390 mag mogelijk niet worden toegediend via NG/G-tubs). Patiënten met medische aandoeningen die de absorptie van geneesmiddelen beïnvloeden, zoals kort ingewanden syndroom komen niet in aanmerking
• Patiënten met bekende maculaire degeneratie, ongecontroleerd glaucoom of staar komen niet in aanmerking
• Patiënten met primaire ruggenmerg hoogwaardige gliomen komen niet in aanmerking
• Patiënten met gemetastatische ziekte komen niet in aanmerking; Metastatische ziekte wordt gedefinieerd als intracraniële of spinale metastase op afstand, inclusief leptomeningeale ziekte, of tumorcellen in de CSF. MRI van de wervelkolom met en zonder contrast moet worden uitgevoerd als de metastatische ziekte wordt vermoed door de behandelend arts
• Patiënten met het groeipatroon van het gliomatose-type (of diffuse verspreiding) bij betrokkenheid van ten minste 3 lobben van de hersenen komen niet in aanmerking met uitzondering van H3 K27M-mutant Bithalamic tumoren
• Patiënten met een hemisferische hoogwaardige gliomen van het baby-type zijn uitgesloten
• Patiënten met BRAFV600E -mutaties zijn uitgesloten
• Patiënten die geen protocol kunnen ontvangen, gespecificeerde radiotherapie
• Patiënten met een geschiedenis van radiotherapie als onderdeel van anti-kankertherapie zijn uitgesloten

• De aanwezigheid van myopathie of verhoogde ck> 5 x uln bij 2 gelegenheden bij screening zal resulteren in uitsluiting.

  • CK mag niet worden gemeten na zware inspanning of in aanwezigheid van een plausibele alternatieve oorzaak van CK -toename, die de interpretatie van de resultaten kan verwarren.
  • Als CK -niveaus aanzienlijk zijn verhoogd bij aanvang (> 5 x uln), moet een bevestigende test binnen 5 - 7 dagen worden uitgevoerd.
  • Als de herhaalde test een basislijn CK> 5 X ULN bevestigt, moet de behandeling niet worden gestart
• HIV-geïnfecteerde patiënten op effectieve anti-retrovirale therapie met niet-detecteerbare virale belasting binnen 6 maanden komen in aanmerking zolang ze geen anti-retrovirale middelen ontvangen die sterke remmers of inductoren zijn van CYP3A4 of substraten van UGT1A1 en UGT1A9
• Bewijs van klinisch significante hartdisfunctie of langdurig gecorrigeerd QT -interval (QTC) (> 450 msec) op baseline elektrocardiogram (EKG)
• Patiënten met bekende hepatitis B of C met detecteerbare virale belasting
• Elke belangrijke medische aandoening die in het medische oordeel van de onderzoeker het vermogen van de patiënt in gevaar zou brengen om het studiemedicijn te verdragen of deel te nemen aan de studie