Test de l'ajout d'un médicament anti-cancéreux, AZD1390, pendant la radiothérapie pour un gliome de haut grade nouvellement diagnostiqué, un gliome médian diffus ou un gliome pontin intrinsèque diffus

Critères d'inclusion:

• Cohorte A et cohorte B: Pour la phase d'escalade de dose, les patients doivent être ≥ 12 mois et <18 ans au moment de l'inscription de l'étude
• Cohorte C et cohorte D: Pour la phase d'expansion de la maladie, les patients doivent être ≥ 12 mois et <22 ans au moment de l'inscription de l'étude

• Les patients présentant un gliome primaire de haut grade nouvellement diagnostiqué (HGG), un gliome médian diffus (DMG) (excluant les tumeurs vertébrales primaires) ou un gliome pontin intrinsèque diffus (DIPG) qui sont éligibles pour recevoir 54-59,4 gris (Gy) ont fractionné des radiations à 1,8 Gy / jour. Les patients doivent avoir eu une vérification histologique de la malignité au diagnostic d'origine, sauf chez les patients atteints de DIPG tels que définis ci-dessous.

  • Cohorts A et C (tumeurs supratentorielles):

    • DMG HGG et non pontin:

      • Patients atteints de HGG nouvellement diagnostiqués (y compris le gliome hémisphérique diffus, H3 G34-Mutant; gliome de haut grade pédiatrique diffus, Idh-Mutant; ou glioblastome, Idh-Wildtype): ou non pontine DMG (notamment de glioma en ligne de diffuse): ou non-pontine DMG (notamment de glioma en ligne de diffus Le gliome à haute teneur en K27;

  • Cohorte B et D (tumeurs infratentorielles):

    • Dipg / pontine DMG ou HGG ou DMG infratentoriel:

      • Les patients atteints de DIPG typique nouvellement diagnostiqués, définis comme des tumeurs avec un épicentre pontin et une atteinte diffuse d'au moins 2/3 des pons sur au moins 1 image pondérée axiale T2, sont éligibles. Aucune confirmation histologique n'est requise.
      • Les patients atteints de tumeurs infratentorielles qui ne répondent pas aux critères radiographiques pour la DIPG typique (par exemple, les tumeurs focales ou celles impliquant moins de 2/3 de la zone transversale pontique avec ou sans extension extrapontine) sont éligibles si les tumeurs sont biopsiées et prouvées comme étant des gliomes de grade à grade (incontrôlé les gliomades high-plioma H3 k27-étendue-diffuse-plia-plioma-plioma-plioma-ited-ateltrée; Gliome, H3-WildType et IDH-WildType; Astrocytoma;

  • Définitions du protocole

    • Les tumeurs supratentorielles sont définies comme des tumeurs avec un épicentre dans les hémisphères cérébraux, les noyaux gris centraux, le thalamus, l'hypothalamus ou l'hypophyse.
    • Les tumeurs infratentorielles sont définies comme des tumeurs avec un épicentre dans le tronc cérébral, cervelet
• Patients atteints de mesurage ou non mesurable (après une résection totale brute)

• Karnofsky ≥ 50% pour les patients> 16 ans et Lansky ≥ 50% pour les patients ≤ 16 ans.

  • Remarque: les patients qui ne peuvent pas marcher en raison de la paralysie, mais qui sont en fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires dans le but d'évaluer le score de performance
• Une thérapie antérieure pour tout diagnostic de cancer (y compris la radiothérapie) n'est pas autorisée à l'exception de la chirurgie et / ou des corticostéroïdes. Si vous recevez des corticostéroïdes, la dose doit rester stable ou diminuer après l'inscription
• Nombre de neutrophiles absolu périphériques (ANC) ≥ 1000 / UL
• Nombre de plaquettes ≥ 100 000 / UL (transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusions plaquettaires pendant au moins 7 jours avant l'inscription)
• Hémoglobine ≥ 8,0 g / dL au départ (peut recevoir des transfusions de globules rouges [RBC])

• Une créatinine basée sur l'âge / le sexe comme suit:

  • 1 à <2 ans: créatinine sérique maximale 0,6 mg / dL (mâle), 0,6 mg / dL (femelle)
  • 2 à <6 ans: créatinine sérique maximale 0,8 mg / dL (mâle), 0,8 mg / dL (femelle)
  • 6 à <10 ans: créatinine sérique maximale 1 mg / dL (mâle), 1 mg / dl (femelle)
  • 10 à <13 ans: créatinine sérique maximale 1,2 mg / dL (mâle), 1,2 mg / dL (femme)
  • 13 à <16 ans: créatinine sérique maximale 1,5 mg / dL (mâle), 1,4 mg / dL (femme)
  • > = 16 ans: créatinine sérique maximale 1,7 mg / dl (mâle), 1,4 Mg / DL (femelle) ou une clairance de la créatinine d'urine de 24 heures ≥ 70 ml / min / 1,73 m ^ 2 ou un taux de filtration glomérulaire (GFR) ≥ 70 ml / min / 1,73 M ^ 2. Le DFG doit être effectué en utilisant une mesure directe avec une méthode d'échantillonnage dans le sang nucléaire ou une méthode directe de dégagement de petites molécules (iothalamate ou autre molécule par norme institutionnelle).

Remarque: le DFG estimé (EGFR) de la créatinine sérique, de la cystatine C ou d'autres estimations ne sont pas acceptables pour déterminer l'admissibilité

• Bilirubine (somme de conjuguée + non conjuguée ou total) ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (uln) pour l'âge, sauf chez les patients diagnostiqués avec la maladie de Gilbert pour laquelle la bilirubine doit être ≤ 3,0 × ULN
• Alanine aminotransférase (alt) ≤ 3 x uln, sauf attribué à l'implication tumorale puis alt ≤ 5 x uln
• Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 x uln, sauf si vous attribué à l'implication tumorale puis AST ≤ 5 x uln
• Albumine ≥ 2 g / dl
• Aucune preuve de dyspnée au repos, aucune intolérance à l'exercice et une oxymétrie de pouls> 93%
• Les patients atteints de trouble de crise peuvent être inscrits si on anticonvulvulsives et bien contrôlés, comme en témoigne la nette augmentation de la fréquence des crises au cours des 7 jours précédents. Si nécessaire, évaluez l'utilisation des anticonvulsivants induisant les enzymes
• Lipase sérique ≤ 1,5 uln
• Temps de prothrombine (PT) / taux de normalisation internationale (INR) <1,5 x uln
• Les patients doivent avoir la capacité d'avaler des comprimés entiers (AZD1390 peut ne pas être administré via les tresses nasogastriques [NG] / Gastric [G])

Critères d'exclusion:

• Les femmes enceintes ou allaitées ne seront pas inscrites dans cette étude en raison des risques d'événements indésirables fœtaux et tératogènes comme le montrent les études animales / humaines, ou parce qu'il n'y a pas encore d'informations disponibles concernant les toxicités fœtales ou tératogènes humaines. Des tests de grossesse doivent être obtenus chez les filles post-ménarchales. Les mâles ou les femmes de potentiel reproducteur ne peuvent participer que si elles ont accepté d'utiliser deux méthodes efficaces de contrôle des naissances, y compris une barrière ou une méthode contraceptive acceptée médicalement (par exemple, un préservatif masculin ou féminin) pendant la durée de l'étude. L'abstinence est une méthode acceptable de contrôle des naissances. Les femmes de potentiel de procréation devraient utiliser une contraception adéquate pendant la participation de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose d'AZD1390. Les patients masculins avec des partenaires féminins en potentiel de procréation devraient utiliser une contraception adéquate pendant la participation de l'étude et pendant 16 semaines après la dernière dose d'AZD1390
• Médicaments d'investigation: les patients qui reçoivent actuellement un autre médicament d'enquête ne sont pas éligibles
• Agents anticancéreux: Les patients qui reçoivent actuellement d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles à l'exception des corticostéroïdes
• Agents anti-greffe contre la maladie de l'hôte (GVHD) post-transplantation: les patients qui reçoivent de la cyclosporine, du tacrolimus ou d'autres agents pour empêcher la greffe de la greffe de moelle osseuse ne sont pas éligibles pour cet essai
• CYP-450 / Transport Proteins: Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de forts inhibiteurs ou inducteurs de l'enzyme CYP3A4 / 5 ne sont pas éligibles. Les inhibiteurs modérés et les inducteurs du CYP3A4 / 5 sont autorisés mais la prudence doit être exercée, et les patients surveillés étroitement pour d'éventuelles interactions médicamenteuses. De forts inhibiteurs ou inducteurs CYP3A4 doivent être arrêtés au moins 2 semaines avant la première dose d'AZD1390 (3 semaines pour le millepertuis). Dans le cadre des procédures d'inscription / consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et que faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou un produit à base de plantes
• Anticonvulsivants induisant des enzymes: Les patients ne doivent pas avoir reçu des anticonvulsivants induisant des enzymes dans les 14 jours précédant l'inscription
• Les patients qui ont une infection non contrôlée ne sont pas éligibles
• Les patients qui ont reçu une transplantation antérieure d'organe solide ne sont pas éligibles
• Les patients qui, de l'avis de l'enquêteur, peuvent ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de la sécurité de l'étude ne sont pas éligibles. Cela inclut les patients atteints de statut neurologique en baisse rapide
• Les patients doivent avoir la capacité d'avaler des comprimés entiers (AZD1390 peut ne pas être administré via des tubes Ng / G). Les patients atteints de problèmes médicaux qui affectent l'absorption des médicaments, comme le syndrome de l'intestin court, ne sont pas éligibles
• Les patients atteints de dégénérescence maculaire connue, de glaucome incontrôlé ou de cataractes ne sont pas éligibles
• Les patients atteints de gliomes primaires de la moelle épinière ne sont pas éligibles
• Les patients atteints de maladie métastatique ne sont pas éligibles; La maladie métastatique est définie comme des métastases intracrâniennes ou vertébrales distantes, y compris la maladie leptoméningée ou les cellules tumorales dans le LCR. L'IRM de la colonne vertébrale avec et sans contraste doit être effectuée si une maladie métastatique est suspectée par le médecin traitant
• Les patients atteints de schéma de croissance de type gliomatose (ou propagation diffus) avec une atteinte d'au moins 3 lobes du cerveau ne sont pas éligibles à l'exception des tumeurs bithalamiques moutantes H3 k27m
• Les patients atteints de gliomes de haut grade hémisphériques de type nourrisson sont exclus
• Les patients atteints de mutations BRAFV600E sont exclus
• Les patients qui ne sont pas en mesure de recevoir une radiothérapie spécifiée au protocole
• Les patients ayant des antécédents de radiothérapie dans le cadre de la thérapie anti-cancéreuse sont exclus

• La présence de myopathie ou de ck surélevé> 5 x uln à 2 reprises au dépistage entraînera une exclusion.

  • Le CK ne doit pas être mesuré après un exercice intense ou en présence d'une autre cause plausible d'augmentation de CK, ce qui peut confondre l'interprétation des résultats.
  • Si les niveaux de CK sont significativement élevés au départ (> 5 x uln), un test de confirmation doit être effectué dans les 5 à 7 jours.
  • Si le test de répétition confirme un CK de base> 5 x uln, le traitement ne doit pas être démarré
• Les patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles tant qu'ils ne reçoivent pas d'agents antirétroviraux qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 ou des substrats de l'UGT1A1 et de l'UGT1A9
• Preuve d'une dysfonction cardiaque cliniquement significative ou d'un intervalle QT corrigé prolongé (QTC) (> 450 ms) sur l'électrocardiogramme de base (EKG)
• Patients atteints d'hépatite B ou C connue avec charge virale détectable
• Toute condition médicale importante qui, dans le jugement médical de l'enquêteur, compromettrait la capacité du patient à tolérer le médicament à l'étude ou à participer à l'étude