Testa tillsatsen av ett anti-cancerläkemedel, AZD1390, under strålterapi för nydiagnostiserad högkvalitativ gliom, diffus mittlinje gliom eller diffus inneboende pontin gliom

Inkluderingskriterier:

• Kohort A och kohort B: För dosökningsfasen måste patienterna vara ≥ 12 månader och <18 år vid tidpunkten för studieregistreringen
• Kohort C och kohort D: För sjukdomsutvidgningsfasen måste patienterna vara ≥ 12 månader och <22 år vid tidpunkten för studieregistreringen

• Patienter med nyligen diagnostiserade primära högkvalitativa gliom (HGG), diffus mittlinje gliom (DMG) (exklusive primära spinal tumörer) eller diffus intrinsisk pontin gliom (DIPG) som är berättigade att få 54-59,4 grå (Gy) fraktionerad strålning vid 1,8 Gy/dag. Patienter måste ha haft histologisk verifiering av malignitet vid originaldiagnos utom hos patienter med DIPG enligt definitionen nedan.

  • Kohorter A och C (supratentorial tumörer):

    • HGG och Non-Pontine DMG:

      • Patients with newly diagnosed HGG (including diffuse hemispheric glioma, H3 G34-mutant; diffuse pediatric-type high-grade glioma, H3-wildtype and IDH-wildtype; astrocytoma; IDH-mutant; or glioblastoma, IDH-wildtype): or non-pontine DMG (including diffuse midline glioma, H3 K27-altered; Diffus pediatrisk typ av högklassig gliom, H3-wildtyp och IDH-wildtype;

  • Kohort B och D (Infratentorial tumörer):

    • DIPG/PONTINE DMG eller INFRATENTORIAL HGG eller DMG:

      • Patienter med nyligen diagnostiserade typiska DIPG, definierade som tumörer med en Pontine-epicentret och diffus involvering av minst 2/3 av pons på minst 1 axiell T2-viktad bild, är berättigade. Ingen histologisk bekräftelse krävs.
      • Patienter med infratentoriella tumörer som inte uppfyller radiografiska kriterier för typiska DIPG (t.ex. fokala tumörer eller de som involverar mindre än 2/3 av Pontine-tvärsnittsområdet med eller utan extrapontinförlängning) är berättigade om tumörerna är biopsierade och bevisade att vara högklassiga gliomor (inklusive diffus midline glioma H3 K2-talade; Glioma, H3-wildtype och IDH-wildtype;

  • Protokolldefinitioner

    • Supratentorial tumörer definieras som tumörer med ett epicentret i cerebrala halvkuglar, basala ganglier, thalamus, hypotalamus eller hypofysen.
    • Infratentorial tumörer definieras som tumörer med ett epicentret i hjärnstammen, cerebellum
• Patienter med mätbar eller icke-mätbar (efter en grov total resektion)

• Karnofsky ≥ 50% för patienter> 16 års ålder och Lansky ≥ 50% för patienter ≤ 16 år.

  • Obs: Patienter som inte kan gå på grund av förlamning, men som är i rullstol, kommer att betraktas som ambulant i syfte att bedöma prestationspoängen
• Tidigare terapi för cancerdiagnos (inklusive strålning) är inte tillåtet med undantag för operation och/eller kortikosteroider. Om de tar emot kortikosteroider måste dosen förbli stabil eller minska efter inskrivningen
• Perifera absolut neutrofilräkning (ANC) ≥ 1000/ul
• Trombocytantal ≥ 100 000/ul (transfusionsoberoende, definierad som att inte ta emot blodplätttransfusioner i minst 7 dagar före registrering)
• Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL vid baslinjen (kan ta emot röda blodkroppar [RBC] transfusioner)

• En kreatinin baserad på ålder/kön enligt följande:

  • 1 till <2 år: Maximal serumkreatinin 0,6 mg/dL (hane), 0,6 mg/dl (kvinna)
  • 2 till <6 år: Maximal serumkreatinin 0,8 mg/dL (hane), 0,8 mg/dl (kvinna)
  • 6 till <10 år: Maximal serumkreatinin 1 mg/dL (hane), 1 mg/dl (kvinna)
  • 10 till <13 år: Maximal serumkreatinin 1,2 mg/dL (hane), 1,2 mg/dl (kvinna)
  • 13 till <16 år: Maximal serumkreatinin 1,5 mg/dL (hane), 1,4 mg/dl (kvinna)
  • > = 16 år: Maximal serumkreatinin 1,7 mg/dL (hane), 1.4 mg/dl (kvinna) eller en 24 -timmars urinkreatininklaration ≥ 70 ml/min/1,73 M^2 eller en glomerulär filtreringshastighet (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m^2. GFR måste utföras med hjälp av direkt mätning med en kärnprovtagningsmetod eller direkt metod för små molekyler (Iothalamate eller annan molekyl per institutionell standard).

Obs: Uppskattad GFR (EGFR) från serumkreatinin, cystatin C eller andra uppskattningar är inte acceptabla för att fastställa behörighet

• Bilirubin (summan av konjugerad + okonjugerad eller total) ≤ 1,5 x övre gräns för normal (ULN) för ålder utom hos patienter som diagnostiserats med Gilberts sjukdom för vilken bilirubin måste vara ≤ 3,0 × ULN
• Alanin aminotransferas (alt) ≤ 3 x uln, såvida det inte tillskrivs tumörinvolvering då alt ≤ 5 x uln
• Aspartat aminotransferas (AST) ≤ 3 x uln, såvida det inte tillskrivs tumörinvolvering då AST ≤ 5 x uln
• Albumin ≥ 2 g/dl
• Inga bevis på dyspné i vila, ingen träningsintolerans och en pulsoximetri> 93%
• Patienter med anfallsstörning kan registreras om de är på antikonvulsiva medel och väl kontrolleras, vilket framgår av ingen ökning av anfallsfrekvensen under de 7 dagarna. Utvärdera användningen av enzyminducerande antikonvulsiva vid behov
• Serumlipas ≤ 1,5 uln
• Prothrombin Time (PT)/International Normalization Rate (INR) <1,5 x uln
• Patienter måste ha förmågan att svälja hela tabletter (AZD1390 får inte administreras via nasogastric [ng]/gastric [g] -tubes)

Uteslutningskriterier:

• Gravida eller ammande kvinnor kommer inte att införas i denna studie på grund av risker för foster- och teratogena biverkningar som ses i djur/mänskliga studier, eller för att det ännu inte finns någon tillgänglig information om mänskliga foster- eller teratogena toxiciteter. Graviditetstester måste erhållas hos flickor som är post-menarkala. Män eller kvinnor med reproduktionspotential får inte delta om de inte har kommit överens om att använda två effektiva metoder för födelsekontroll, inklusive en medicinskt accepterad barriär eller preventivmetod (t.ex. manlig eller kvinnlig kondom) under studiens varaktighet. Avhållsamhet är en acceptabel metod för födelsekontroll. Kvinnor med barnfödelsepotential bör använda adekvat preventivmedel under studiedeltagande och i 6 månader efter den sista dosen av AZD1390. Manliga patienter med kvinnliga partner med fertilfödningspotential bör använda adekvat preventivmedel under studiedeltagande och i 16 veckor efter den sista dosen av AZD1390
• Undersökande läkemedel: Patienter som för närvarande får ett annat undersökningsläkemedel är inte berättigade
• Anti-cancermedel: Patienter som för närvarande får andra anti-cancermedel är inte berättigade med undantag för kortikosteroider
• Anti-graft kontra värdsjukdom (GVHD) medel efter transplantation: patienter som får cyklosporin, takrolimus eller andra medel för att förhindra transplantat-mot-värdsjukdom efter benmärgstransplantation är inte berättigade till denna studie
• CYP-450/transportproteiner: Patienter som får mediciner eller ämnen som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A4/5-enzym är inte berättigade. Måttliga hämmare och inducerare av CYP3A4/5 är tillåtna men försiktighet bör utövas och patienter övervakas nära för möjliga läkemedelsinteraktioner. Starka hämmare eller inducerare CYP3A4 bör stoppas minst 2 veckor före den första dosen av AZD1390 (3 veckor för St John's Wort). Som en del av förfarandena för inskrivning/informerade samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya mediciner måste förskrivas eller om patienten överväger ett nytt läkemedel eller örtprodukt
• Enzyminducerande antikonvulsiva medel: Patienter får inte ha fått enzyminducerande antikonvulsiva medel inom 14 dagar före registrering
• Patienter som har en okontrollerad infektion är inte berättigade
• Patienter som har fått en tidigare solid organtransplantation är inte berättigade
• Patienter som enligt utredarens åsikt kanske inte kan uppfylla studiens säkerhetsövervakning är inte berättigade. Detta inkluderar patienter med snabbt minskande neurologisk status
• Patienter måste ha förmågan att svälja hela tabletter (AZD1390 får inte administreras via ng/g-tubes). Patienter med medicinska tillstånd som påverkar läkemedelsabsorption, såsom kort tarmsyndrom är inte berättigade
• Patienter med känd makuladegeneration, okontrollerad glaukom eller grå starr är inte berättigade
• Patienter med gliomas i primär ryggmärg är inte berättigade
• Patienter med metastaserad sjukdom är inte berättigade; Metastatisk sjukdom definieras som avlägsen intrakraniell eller ryggradsmetastas inklusive leptomeningeal sjukdom eller tumörceller i CSF. MR -ryggraden med och utan kontrast måste utföras om metastaserad sjukdom misstänks av den behandlande läkaren
• Patienter med tillväxtmönster för gliomatos typ (eller diffus spridning) med involvering av minst 3 lober i hjärnan är inte berättigade med undantag för H3 K27M-mutant Bittalamiska tumörer
• Patienter med hemisfärisk högklassig gliomas av spädbarn
• Patienter med BRAFV600E -mutationer är uteslutna
• Patienter som inte kan få protokollspecificerad strålterapi
• Patienter med en historia av strålbehandling som en del av anti-cancerterapi är uteslutna

• Närvaro av myopati eller upphöjd ck> 5 x uln vid två tillfällen vid screening kommer att resultera i uteslutning.

  • CK bör inte mätas efter ansträngande träning eller i närvaro av en trolig alternativ orsak till CK -ökning, vilket kan förvirra tolkningen av resultaten.
  • Om CK -nivåerna är avsevärt förhöjda vid baslinjen (> 5 x uln) bör ett bekräftande test utföras inom 5 - 7 dagar.
  • Om repetitionstestet bekräftar en baslinje CK> 5 x uln, bör behandlingen inte påbörjas
• HIV-infekterade patienter på effektiv anti-retroviral terapi med odetekterbar viral belastning inom 6 månader är berättigade så länge de inte får antiretrovirala medel som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 eller substrat av UGT1A1 och UGT1A9
• Bevis på kliniskt signifikant hjärtdysfunktion eller långvarig korrigerad QT -intervall (QTC) (> 450 msek) på baslinjeelektrokardiogram (EKG)
• Patienter med känd hepatit B eller C med detekterbar viral belastning
• Alla betydande medicinska tillstånd som enligt utredarens medicinska bedömning skulle äventyra patientens förmåga att tolerera läkemedlet eller delta i studien