Проверка добавления противоракового лекарственного средства, AZD1390, во время лучевой терапии для недавно диагностированной глиомы высокой степени, диффузной средней глиомы или диффузной внутренней глиомы понтины

Критерии включения:

• Когорта A и когорта B: Для фазы эскалации дозы пациенты должны быть ≥ 12 месяцев и <18 лет на момент регистрации исследования
• Когорта C и когорта D: для фазы расширения заболевания пациенты должны быть ≥ 12 месяцев и <22 года на момент регистрации исследования

• Пациенты с недавно диагностированной первичной глиомой высокого уровня (HGG), диффузной средней глиомой (DMG) (за исключением первичных опухолей позвоночника) или диффузной внутренней миомы понтины (DIPG), которые имеют право на получение 54-59,4 серого (GY) фракционированного радиации при 1,8 Гр/день. Пациенты должны иметь гистологическую проверку злокачественности при первоначальной диагностике, за исключением пациентов с DIPG, как определено ниже.

  • Когорты A и C (супратенториальные опухоли):

    • HGG и непонентный DMG:

      • Пациенты с недавно диагностированным HGG (включая диффузную глиому полушария, H3 G34-Mutant; диффузное педиатрическое глиома, H3-WildType и IDH-WildType; астроцитома; IDH-Mutant; или глиобластома, dh-wildtype: или не-то-pontine dmg, diffuse, difpuse, diffuse, difpuse, diffuse, diffuse, difpus midlim, difpus midlim, difpus midlim, diffize, diffuse, midly-glim К27, а также глиома диффузной педиатрии, астроцитома;

  • Когорта B и D (инфратенториальные опухоли):

    • DIPG/Pontine DMG или инфратенториальная HGG или DMG:

      • Пациенты с недавно диагностированным типичным DIPG, определяемые как опухоли с популярным эпицентром и диффузным участием не менее 2/3 по меньшей степени на 1 осевом T2-взвешенном изображении, имеют право. Гистологическое подтверждение не требуется.
      • Пациенты с инфратенториальными опухолями, которые не соответствуют рентгенографическим критериям для типичного DIPG (например, фокальных опухолей или пациентов с участием менее 2/3 зоны поперечного сечения понтины с или без экстрапонтинного расширения), имеют право, если опухоли являются биопсированными и доказанными для высокого уровня (в том числе диффузной средней глиновой Glioma Glioma-leptre-al-pedtry-al-pedtre-al-al-pedtry-pedtre-al-pedtretre-al-al-leptre-al-alter Глиома, H3-WildType и Idh-WildType;

  • Определения протокола

    • Супратенториальные опухоли определяются как опухоли с эпицентром в полушариях головного мозга, базальных ганглиях, таламуса, гипоталамуса или гипофиза.
    • Инфратенториальные опухоли определяются как опухоли с эпицентром в стволе мозга, мозжечка
• Пациенты с измеримым или неразрешимым (после общей резекции)

• Карнофски ≥ 50% для пациентов> 16 лет и Ланского ≥ 50% для пациентов ≤ 16 лет.

  • Примечание. Пациенты, которые не могут ходить из -за паралича, но которые находятся в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными с целью оценки оценки производительности
• Предварительная терапия для любого диагноза рака (включая облучение) не допускается, за исключением хирургии и/или кортикостероидов. При получении кортикостероидов, доза должна оставаться стабильной или уменьшаться после зачисления
• Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1000/UL
• Количество тромбоцитов ≥ 100 000/ul (независимое от переливания, определяемое как не получение переливаний тромбоцитов в течение не менее 7 дней до зачисления)
• Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл на исходном уровне (может получить переливания эритроцитов [эритроциты])

• Креатинин, основанный на возрасте/полу, следующим образом:

  • От 1 до <2 года: максимальный сывороточный креатинин 0,6 мг/дл (мужчина), 0,6 мг/дл (самка)
  • От 2 до <6 лет: максимальный сывороточный креатинин 0,8 мг/дл (мужчина), 0,8 мг/дл (самка)
  • От 6 до <10 лет: максимальный сывороточный креатинин 1 мг/дл (мужчина), 1 мг/дл (самка)
  • От 10 до <13 лет: максимальный сывороточный креатинин 1,2 мг/дл (мужчина), 1,2 мг/дл (самка)
  • От 13 до <16 лет: максимальный сывороточный креатинин 1,5 мг/дл (мужчина), 1,4 мг/дл (самка)
  • > = 16 лет: максимальный сывороточный креатинин 1,7 мг/дл (мужчина), 1,4 мг/дл (самка) или 24 -часовой клиренс креатинина мочи ≥ 70 мл/мин/1,73 M^2 или скорость клубочковой фильтрации (GFR) ≥ 70 мл/мин/1,73 M^2. СКФ должен быть выполнен с использованием прямого измерения с помощью метода отбора ядерной крови или прямого метода зазора малых молекул (италамат или другие молекулы на институциональный стандарт).

Примечание. Оценка GFR (EGFR) из сывороточного креатинина, цистатина C или других оценок не приемлемы для определения права на участие

• Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного или общего) ≤ 1,5 х верхнего предела нормального (ULN) для возраста, за исключением пациентов с диагнозом болезни Гилберта, для которого билирубин должен быть ≤ 3,0 × ULN
• Аланин -аминотрансфераза (ALT) ≤ 3 x ULN, если не связано с вовлечением опухоли, то ALT ≤ 5 x ULN
• Аспартат -аминотрансфераза (AST) ≤ 3 x uln, если не связано с вовлечением опухоли, тогда AST ≤ 5 x uln
• Альбумин ≥ 2 г/дл
• Нет доказательств одышки в состоянии покоя, непереносимости физических упражнений и пульсной оксиметрии> 93%
• Пациенты с судорогом могут быть зарегистрированы, если они на противосудорожных органах и хорошо контролируются, о чем свидетельствует отсутствие увеличения частоты судорог в предыдущие 7 дней. При необходимости оцените использование ферментов, вызывающих противосудорожные атмосферы
• Сывороточная липаза ≤ 1,5 Uln
• Протромбиновое время (PT)/Международная нормализация (INR) <1,5 x Uln
• Пациенты должны иметь возможность проглотить целые таблетки (AZD1390 не может вводить с помощью назогастрального [ng]/желудка [g] -tubes)

Критерии исключения:

• Беременные или кормящие женщины не будут вводить в это исследование из-за риска плода и тератогенных побочных эффектов, как видно из исследований на животных/человека, или потому, что еще нет доступной информации о плоде человека или тератогенной токсичности. Тесты на беременность должны быть получены у девочек, которые являются постмархальными. Мужчины или женщины репродуктивного потенциала могут не участвовать, если они не согласились использовать два эффективных метода контроля над рождаемостью, включая принятый с медицинской точки зрения барьер или метод противозачаточных средств (например, мужской или женский презерватив) на протяжении всей исследования. Воздержание является приемлемым методом контроля над рождаемостью. Женщины детородного потенциала должны использовать адекватную контрацепцию во время участия в исследовании и в течение 6 месяцев после последней дозы AZD1390. Мужские пациенты с женщинами -партнерами по деторождению должны использовать адекватную контрацепцию во время участия в исследовании и в течение 16 недель после последней дозы AZD1390
• Исследовательские препараты: пациенты, которые в настоящее время получают другое исследовательское препарат, не имеют права
• Агенты противоракового выражения: пациенты, которые в настоящее время получают другие противораковые агенты, не имеют права, за исключением кортикостероидов
• Агенты по борьбе с трансплантацией против болезни-хозяина (GVHD) после трансплантации: пациенты, которые получают циклоспорин, такролимус или другие агенты, чтобы предотвратить заболевание трансплантата против хоста после пересадки костного мозга, не имеют права на это испытание
• CYP-450/транспортные белки: пациенты, получающие любые лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами фермента CYP3A4/5, не имеют права. Умеренные ингибиторы и индукторы CYP3A4/5 разрешены, но следует соблюдать осторожность, и пациенты внимательно следят за возможными лекарственными взаимодействиями. Сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4 должны быть остановлены как минимум за 2 недели до первой дозы AZD1390 (3 недели для Святого Иоанна Ворт). В рамках процедур зачисления/информированного согласия пациенту будут консультироваться с риском взаимодействия с другими агентами и что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает новое лекарство без рецепта или травяной продукт
• Фермент индуцирующие противосудорожные верусанты: пациенты не должны были получать фермент, индуцирующие противосудорожные вещества в течение 14 дней до регистрации
• Пациенты с неконтролируемой инфекцией не имеют права
• Пациенты, которые получили предыдущую трансплантацию твердого органа, не имеют права
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут не иметь возможности соблюдать требования к мониторингу безопасности в исследовании, не имеют права. Это включает пациентов с быстро снижающимся неврологическим статусом
• Пациенты должны иметь возможность глотать целые таблетки (AZD1390 не может вводить через NG/G-труб). Пациенты с заболеваниями, которые влияют на абсорбцию лекарств, такие как синдром короткого кишечника не имеют права
• Пациенты с известной макулярной дегенерацией, неконтролируемой глаукомой или катарактой не имеют права
• Пациенты с первичным глиомами высокого уровня спинного мозга не имеют права
• Пациенты с метастатическим заболеванием не имеют права; Метастатическое заболевание определяется как отдаленные внутричерепные или позвоночные метастазы, включая лептоменингеальное заболевание, или опухолевые клетки в CSF. МРТ позвоночника с контрастом и без них должна быть выполнена, если лечащий врач подозревает метастатическое заболевание
• Пациенты с паттерном роста типа глиоматоза (или диффузного распространения) с участием не менее 3 дол
• Пациенты с глиомами высокого уровня в полушарии младенца исключены
• Пациенты с мутациями BRAFV600E исключены
• Пациенты, которые не могут получить протокол, указанная радиационная терапия
• Пациенты с аналогичной терапией в анамнезе в анамнезе исключаются

• Присутствие миопатии или поднятого CK> 5 x Uln 2 случая при скрининге приведет к исключению.

  • CK не следует измерять после напряженных физических упражнений или в присутствии правдоподобной альтернативной причины увеличения CK, которая может смешать интерпретацию результатов.
  • Если уровни CK значительно повышены на исходном уровне (> 5 x ULN), подтверждающий тест должен проходить в течение 5-7 дней.
  • Если повторный тест подтверждает базовый ck> 5 x uln, лечение не должно быть запущено
• ВИЧ-инфицированные пациенты при эффективной антиретровирусной терапии с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев имеют право, если они не получают антиретровирусные агенты, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 или субстратов UGT1A1 и UGT1A9
• Свидетельство клинически значимой дисфункции сердца или продолжительного скорректированного интервала QT (QTC) (> 450 мс) на исходной электрокардиограмме (ЭКГ)
• Пациенты с известным гепатитом В или С с обнаруживаемой вирусной нагрузкой
• Любое существенное заболевание, которое в медицинском решении исследователя поставит под угрозу способность пациента переносить учебный лекарство или участвовать в исследовании