Testing av tilsetning av et anti-kreftmedisin, AZD1390, under strålebehandling for nylig diagnostisert gliom med høy grad, diffus midline glioma eller diffus intrinsic pontin glioma

Inkluderingskriterier:

• Kohort A og kohort B: For dose -opptrappingsfasen må pasienter være ≥ 12 måneder og <18 år på påmeldingstidspunktet
• Kohort C og kohort D: For sykdomsutvidelsesfasen må pasienter være ≥ 12 måneder og <22 år på tidspunktet for påmelding av studien

• Pasienter med nylig diagnostisert primær høykvalitets glioma (HGG), diffus midtlinje glioma (DMG) (unntatt primære ryggmargsvulster), eller diffus intrinsic pontin glioma (DIPG) som er kvalifisert til å motta 54-59,4 grå (GY) fraksjonert stråling ved 1,8 Gy/dag. Pasienter må ha hatt histologisk verifisering av malignitet ved original diagnose bortsett fra hos pasienter med DIPG som definert nedenfor.

  • Kohorter A og C (Supratentorial Tumors):

    • HGG og ikke-pontin DMG:

      • Pasienter med nylig diagnostisert HGG (inkludert diffus hemisfærisk gliom, H3 G34-mutant; diffus pediatrisk type gliom, H3-WildType og IDH-WildType; Astrocytoma; IDH-Mutant; eller Glioblastoma, IDH-VTYPE (eller ikke-mutant; Diffus pediatrisk type høykvalitets glioma, H3-WildType og IDH-WildType;

  • Kohort B og D (infratentorialsvulster):

    • DIPG/Pontine DMG eller Infratentorial HGG eller DMG:

      • Pasienter med nylig diagnostisert typisk DIPG, definert som svulster med et pontinepisenter og diffus involvering av minst 2/3 av Pons på minst 1 aksial T2-vektet bilde, er kvalifiserte. Ingen histologisk bekreftelse er påkrevd.
      • Pasienter med infratentorialsvulster som ikke oppfyller radiografiske kriterier for typisk DIPG (f.eks. Fokale svulster eller de som involverer mindre enn 2/3 av pontin-tverrsnittsarealet med eller uten ekstrapontinforlengelse) er kvalifisert hvis svulster er biopsied og bevist å være høykvalitets gliomas (diffus pedus-gli-gli-gliom-gliom-gliom-gliom-gli-gli-gli-gli-gli-gli. Høykvalitets glioma, H3-WildType og IDH-WildType;

  • Protokolldefinisjoner

    • Supratentorial svulster er definert som svulster med et episenter i hjernehalvdelene, basal ganglia, thalamus, hypothalamus eller hypofysen.
    • Infratentorial svulster er definert som svulster med et episenter i hjernestammen, lillehjernen
• Pasienter med målbar eller ikke-målbar (etter en grov total reseksjon)

• Karnofsky ≥ 50% for pasienter> 16 års alder og Lansky ≥ 50% for pasienter ≤ 16 år.

  • Merk: Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelse, men som er i rullestol, vil bli betraktet som ambulerende med det formål å vurdere ytelsesscore
• Tidligere terapi for kreftdiagnose (inkludert stråling) er ikke tillatt med unntak av kirurgi og/eller kortikosteroider. Hvis du mottar kortikosteroider, må dosen forbli stabil eller redusere etter påmelding
• Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/UL
• Blodplateantall ≥ 100 000/UL (Transfusion Independent, definert som ikke å motta blodplatetransfusjoner i minst 7 dager før påmelding)
• Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL ved baseline (kan motta røde blodlegemer [RBC] transfusjoner)

• En kreatinin basert på alder/kjønn som følger:

  • 1 til <2 år: maksimal serumkreatinin 0,6 mg/dL (hann), 0,6 mg/dl (hunn)
  • 2 til <6 år: Maksimal serumkreatinin 0,8 mg/dL (hann), 0,8 mg/dl (hunn)
  • 6 til <10 år: Maksimal serumkreatinin 1 mg/dl (hann), 1 mg/dl (hunn)
  • 10 til <13 år: Maksimal serumkreatinin 1,2 mg/dL (hann), 1,2 mg/dl (hunn)
  • 13 til <16 år: Maksimal serumkreatinin 1,5 mg/dL (hann), 1,4 mg/dl (hunn)
  • > = 16 år: Maksimal serumkreatinin 1,7 mg/dl (hann), 1,4 mg/dl (hunn) eller en 24 -timers urinekreatinin clearance ≥ 70 ml/min/1,73 M^2 eller en glomerulær filtreringshastighet (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m^2. GFR må utføres ved hjelp av direkte måling med en kjernefysisk blodprøvetakingsmetode eller direkte liten molekyl clearance -metode (iothalamat eller annet molekyl per institusjonell standard).

Merk: estimert GFR (EGFR) fra serumkreatinin, cystatin C eller andre estimater er ikke akseptabelt for å bestemme valgbarhet

• Bilirubin (sum av konjugert + ukonjugert eller total) ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder bortsett fra hos pasienter som er diagnostisert med Gilberts sykdom som bilirubin må være ≤ 3,0 × ULN
• Alanin aminotransferase (ALT) ≤ 3 x uln, med mindre det tilskrives tumorinvolvering, så alt ≤ 5 x uln
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x uln, med mindre det tilskrives tumorinvolvering da AST ≤ 5 x uln
• Albumin ≥ 2 g/dL
• Ingen bevis for dyspné i ro, ingen treningsintoleranse og en pulsoksimetri> 93%
• Pasienter med anfallsforstyrrelse kan bli registrert hvis de er på krisesnokaler og godt kontrollert som det fremgår av ingen økning i anfallsfrekvens de foregående 7 dagene. Om nødvendig, evaluere bruk av enzyminduserende krampestillende midler
• Serum lipase ≤ 1,5 uln
• Prothrombin Time (PT)/International Normalization Rate (INR) <1,5 x ULN
• Pasienter må ha muligheten til å svelge hele tabletter (AZD1390 kan ikke administreres via Nasogastric [NG]/Gastric [G] -Tubes)

Eksklusjonskriterier:

• Gravide eller ammende kvinner vil ikke bli lagt inn på denne studien på grunn av risiko for foster- og teratogene bivirkninger som sett i dyre/menneskelige studier, eller fordi det ennå ikke er tilgjengelig informasjon om menneskelig foster- eller teratogene toksisiteter. Graviditetstester må oppnås hos jenter som er post-menchal. Hanner eller kvinner med reproduksjonspotensial kan ikke delta med mindre de har sagt ja til å bruke to effektive metoder for prevensjon, inkludert en medisinsk akseptert barriere eller prevensjonsmetode (f.eks. Mann- eller kvinnekondom) i løpet av studien. Abstinens er en akseptabel metode for prevensjon. Kvinner med fødselspotensial bør bruke tilstrekkelig prevensjon under deltakelse i studien og i 6 måneder etter den siste dosen av AZD1390. Mannlige pasienter med kvinnelige partnere av fertilpotensial bør bruke tilstrekkelig prevensjon under deltakelse i studien og i 16 uker etter den siste dosen av AZD1390
• Undersøkelsesmedisiner: Pasienter som for tiden mottar et annet undersøkelsesmedisin er ikke kvalifisert
• Anti-kreftmidler: Pasienter som for tiden mottar andre kreftmidler er ikke kvalifisert med unntak av kortikosteroider
• Anti-graft versus vertssykdom (GVHD) midler post-transplantasjon: pasienter som får cyklosporin, takrolimus eller andre midler for å forhindre transplantasjon av graft-versus-host etter benmargstransplantasjon er ikke kvalifisert for denne studien
• CYP-450/transportproteiner: Pasienter som får medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A4/5-enzym er ikke kvalifiserte. Moderate hemmere og indusere av CYP3A4/5 er tillatt, men det bør utøves forsiktighet, og pasienter overvåkes tett for mulige medikamentinteraksjoner. Sterke hemmere eller indusere CYP3A4 bør stoppes minst 2 uker før den første dosen av AZD1390 (3 uker for St. John's Wort). Som en del av påmelding/informerte samtykkeprosedyrer, vil pasienten bli rådet om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva de skal gjøre hvis nye medisiner må foreskrives, eller hvis pasienten vurderer et nytt medisin eller urteprodukt over-the-counter eller urteprodukt
• Enzyminduserende antikonvulsiva: Pasienter må ikke ha mottatt enzyminduserende krangelommer innen 14 dager før påmelding
• Pasienter som har en ukontrollert infeksjon er ikke kvalifisert
• Pasienter som har fått en tidligere solid organtransplantasjon er ikke kvalifisert
• Pasienter som etter etterforskerens mening ikke er i stand til å oppfylle kravene til sikkerhetsovervåking av studien, er ikke kvalifisert. Dette inkluderer pasienter med raskt synkende nevrologisk status
• Pasienter må ha muligheten til å svelge hele tabletter (AZD1390 kan ikke administreres via NG/G-rør). Pasienter med medisinske tilstander som påvirker medikamentabsorpsjon, for eksempel kort tarmsyndrom er ikke kvalifisert
• Pasienter med kjent makuladegenerasjon, ukontrollert glaukom eller grå stær er ikke kvalifisert
• Pasienter med primær ryggmargs høykvalitets gliomer er ikke kvalifisert
• Pasienter med metastatisk sykdom er ikke kvalifiserte; Metastatisk sykdom er definert som fjern intrakraniell eller ryggrad metastase inkludert leptomeningeal sykdom, eller tumorceller i CSF. MR i ryggraden med og uten kontrast må utføres hvis det er mistenkt metastatisk sykdom av den behandlende legen
• Pasienter med vekstmønster av gliomatosetype (eller diffus spredning) med involvering av minst 3 fliser av hjernen er ikke kvalifisert med unntak av H3 K27M-mutant bithalamiske svulster
• Pasienter med spedbarnstype hemisfæriske høykvalitets gliomer er ekskludert
• Pasienter med BRAFV600E -mutasjoner er ekskludert
• Pasienter som ikke er i stand til å motta protokoll spesifisert strålebehandling
• Pasienter med en historie med strålebehandling som en del av kreftbehandling er ekskludert

• Tilstedeværelse av myopati eller hevet ck> 5 x uln ved 2 anledninger ved screening vil resultere i eksklusjon.

  • CK skal ikke måles etter anstrengende trening eller i nærvær av en plausibel alternativ årsak til CK -økning, noe som kan forvirre tolkningen av resultatene.
  • Hvis CK -nivåene er betydelig forhøyet ved baseline (> 5 x ULN), bør en bekreftende test utføres innen 5 - 7 dager.
  • Hvis gjenta testen bekrefter en grunnlinje CK> 5 x ULN, bør ikke behandlingen startes
• HIV-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med uoppdagelig viral belastning i løpet av 6 måneder er kvalifisert så lenge de ikke mottar antiretrovirale midler som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A4 eller underlag av UGT1A1 og UGT1A9
• Bevis for klinisk signifikant hjertedysfunksjon eller langvarig korrigert QT -intervall (QTC) (> 450 msek) på baseline elektrokardiogram (EKG)
• Pasienter med kjent hepatitt B eller C med påvisbar viral belastning
• Enhver betydelig medisinsk tilstand som i den medisinske vurderingen av etterforskeren ville kompromittere pasientens evne til å tolerere studiemedisin eller delta i studien