Testando a adição de um medicamento anticâncer, AZD1390, durante a terapia de radiação para glioma recém-diagnosticado de alto grau, glioma difuso da linha média ou glioma pontino intrínseco difuso

Critérios de inclusão:

• Coorte A e Coorte B: Para a fase de escalada da dose, os pacientes devem ter ≥ 12 meses e <18 anos de idade no momento da inscrição no estudo
• Coorte C e Coorte D: Para a fase de expansão da doença, os pacientes devem ter ≥ 12 meses e <22 anos de idade no momento da inscrição no estudo

• Pacientes com glioma de alto grau primário recém-diagnosticado (HGG), glioma da linha média difusa (DMG) (excluindo tumores espinhais primários) ou glioma pontino intrínseco difuso (DIPG) que são elegíveis para receber 54-59,4 radiação fracionada de 54-59,4 cinza (Gy) em 1.8 Gy/dia. Os pacientes devem ter tido verificação histológica de malignidade no diagnóstico original, exceto em pacientes com DIPG, conforme definido abaixo.

  • Coortes A e C (tumores supratentoriais):

    • HGG e DMG não-Pontine:

      • Pacientes com HGG recém-diagnosticado (incluindo glioma hemisférico difuso, H3 G34-mutante; glioma de alto grau de alto grau do tipo difuso, H3-WildType e IDH-WildType; Astrocitoma; IDH-mutant; GlioBlastoma, Diff-Wildtype; ou não-PONTINA; O glioma de alto grau de alto grau do tipo pediatra, o H3-WildType e o Astrocitoma de Idh;

  • Coorte B e D (Tumores Infratentoriais):

    • DIPG/pontina DMG ou HGG ou DMG infratentorial:

      • Pacientes com DIPG típico recém-diagnosticado, definido como tumores com um epicentro pontino e envolvimento difuso de pelo menos 2/3 dos pons em pelo menos 1 imagem axial de T2, são elegíveis. Nenhuma confirmação histológica é necessária.
      • Pacientes com tumores infratentoriais que não atendem a critérios radiográficos para DIPG típico (por exemplo, tumores focais ou aqueles que envolvem menos de 2/3 da área transversal pontina com ou sem extensão extrapontina) são elegíveis se os tumores forem biopsiados e comprovados a ser gliomas de alto grau (difusa midline midline 2 h3 h3 h3 h3 h3 h3 h3 h3 h3 h3 h3 h3 kliomas de alto grau 7; glioma, H3-wildtype and IDH-wildtype; astrocytoma; IDH-mutant; or glioblastoma, IDH-wildtype) by institutional diagnosis.

  • Definições de protocolo

    • Os tumores supratentoriais são definidos como tumores com um epicentro nos hemisférios cerebrais, gânglios da base, tálamo, hipotálamo ou glândula pituitária.
    • Os tumores infratentoriais são definidos como tumores com um epicentro no tronco cerebral, cerebelo
• Pacientes com mensurável ou não mensurável (após uma ressecção total bruta)

• Karnofsky ≥ 50% para pacientes> 16 anos de idade e Lansky ≥ 50% para pacientes ≤ 16 anos de idade.

  • Nota: Os pacientes que não conseguem andar por causa da paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais com o objetivo de avaliar a pontuação de desempenho
• A terapia prévia para qualquer diagnóstico de câncer (incluindo radiação) não é permitida, com exceção da cirurgia e/ou corticosteróides. Se receber corticosteróides, a dose deve permanecer estável ou diminuir após a inscrição
• Contagem de neutrófilos absolutos periféricos (ANC) ≥ 1000/ul
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/UL (independente da transfusão, definida como não recebendo transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da inscrição)
• Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL na linha de base (pode receber transfusões de glóbulos vermelhos [RBC])

• Uma creatinina baseada em idade/sexo da seguinte maneira:

  • 1 a <2 anos: creatinina sérica máxima 0,6 mg/dL (macho), 0,6 mg/dL (fêmea)
  • 2 a <6 anos: creatinina sérica máxima 0,8 mg/dL (macho), 0,8 mg/dL (fêmea)
  • 6 a <10 anos: creatinina sérica máxima 1 mg/dL (masculino), 1 mg/dl (fêmea)
  • 10 a <13 anos: creatinina sérica máxima 1,2 mg/dL (masculino), 1,2 mg/dL (fêmea)
  • 13 a <16 anos: creatinina sérica máxima 1,5 mg/dL (masculino), 1,4 mg/dL (fêmea)
  • > = 16 anos: Creatinina sérica máxima 1,7 mg/dL (masculino), 1.4 mg/dl (fêmea) ou uma depuração de creatinina de urina 24 horas ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 ou uma taxa de filtração glomerular (TFG) ≥ 70 ml/min/1,73 m^2. A TFG deve ser realizada usando medição direta com um método de amostragem de sangue nuclear ou método direto de depuração de pequenas moléculas (iotalamato ou outra molécula por padrão institucional).

Nota: TFG estimado (EGFR) da creatinina sérica, cistatina C ou outras estimativas não são aceitáveis ​​para determinar a elegibilidade

• Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado ou total) ≤ 1,5 x limite superior de normal (ULN) para idade, exceto em pacientes diagnosticados com a doença de Gilbert para a qual a bilirrubina deve ser ≤ 3,0 × Uln
• Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN, a menos que atribuído ao envolvimento do tumor e então alt ≤ 5 x uln
• Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN, a menos que atribuído ao envolvimento do tumor, em seguida, AST ≤ 5 x ULN
• Albumina ≥ 2 g/dl
• Nenhuma evidência de dispnéia em repouso, sem intolerância ao exercício e oximetria de pulso> 93%
• Pacientes com transtorno convulsivo podem ser inscritos se em anticonvulsivantes e bem controlados como evidenciado por nenhum aumento na frequência de convulsões nos 7 dias anteriores. Se necessário, avalie o uso de anticonvulsivantes indutores de enzimas
• Lipase sérica ≤ 1,5 ULN
• Time de protrombina (PT)/Taxa de normalização internacional (INR) <1,5 x ULN
• Os pacientes devem ter a capacidade de engolir comprimidos inteiros (o AZD1390 não pode ser administrado via Nasogástrico [ng]/gástrico [g] -tubes)

Critérios de exclusão:

• As mulheres grávidas ou amamentantes não serão inseridas neste estudo devido a riscos de eventos adversos fetais e teratogênicos, como vistos em estudos animais/humanos, ou porque ainda não há informações disponíveis sobre toxicidades fetais ou teratogênicas humanas. Os testes de gravidez devem ser obtidos em meninas pós-menarqual. Machos ou mulheres de potencial reprodutivo podem não participar, a menos que tenham concordado em usar dois métodos eficazes de controle de natalidade, incluindo uma barreira ou método contraceptivo aceito medicamente (por exemplo, preservativo masculino ou feminino) para a duração do estudo. A abstinência é um método aceitável de controle de natalidade. As mulheres de potencial de gravidez devem usar contracepção adequada durante a participação do estudo e por 6 meses após a última dose de AZD1390. Pacientes do sexo masculino com parceiros do potencial fértil de gravura devem usar contracepção adequada durante a participação do estudo e por 16 semanas após a última dose de AZD1390
• Medicamentos de investigação: pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento de investigação não são elegíveis
• Agentes anticâncer: pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticâncer não são elegíveis, com exceção dos corticosteróides
• Agentes anti-enxerto versus doenças do hospedeiro (GVHD) Pós-transplante: pacientes que estão recebendo ciclosporina, tacrolimus ou outros agentes para impedir a doença do enxerto versus-hospedeiro post transplante de medula óssea não é elegível para este estudo
• Proteínas do CYP-450/transporte: pacientes que recebem medicamentos ou substâncias que são fortes inibidores ou indutores da enzima CYP3A4/5 são inelegíveis. Inibidores e indutores moderados do CYP3A4/5 são permitidos, mas devem ser exercidos com cautela e os pacientes monitorados de perto quanto a possíveis interações medicamentosas. Inibidores ou indutores fortes CYP3A4 devem ser interrompidos pelo menos 2 semanas antes da primeira dose de AZD1390 (3 semanas para o MER de São João). Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se os novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo remédio sem receita ou produto à base de plantas
• Anticonvulsivantes indutores de enzimas: Os pacientes não devem ter recebido anticonvulsivantes indutores de enzimas dentro de 14 dias antes da inscrição
• Pacientes que têm uma infecção não controlada não são elegíveis
• Pacientes que receberam um transplante prévio de órgãos sólidos não são elegíveis
• Os pacientes que, na opinião do investigador podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis. Isso inclui pacientes com status neurológico em declínio rápido
• Os pacientes devem ter a capacidade de engolir comprimidos inteiros (o AZD1390 não pode ser administrado por meio de NG/G-Tubos). Pacientes com condições médicas que afetam a absorção de medicamentos, como a síndrome do intestino curto, não são elegíveis
• Pacientes com degeneração macular conhecida, glaucoma descontrolado ou catarata não são elegíveis
• Pacientes com gliomas de alto grau da medula espinhal primária não são elegíveis
• Pacientes com doença metastática não são elegíveis; A doença metastática é definida como metástase intracraniana ou espinhal distante, incluindo doença leptomeningeal, ou células tumorais dentro do LCR. Ressonância magnética da coluna com e sem contraste deve ser realizada se houver suspeita de doença metastática pelo médico tratador
• Pacientes com padrão de crescimento do tipo de gliomatose (ou disseminação difusa) com envolvimento de pelo menos 3 lobos do cérebro não são elegíveis, com exceção dos tumores bitalâmicos de H3 K27m-mutante
• Pacientes com gliomas hemisféricos de alto grau do tipo infantil são excluídos
• Pacientes com mutações BRAFV600E são excluídos
• Pacientes que não conseguem receber protocolo terapia de radiação especificada
• Pacientes com histórico de radioterapia como parte da terapia anticâncer são excluídos

• A presença de miopatia ou CK elevado> 5 x ULN em 2 ocasiões na triagem resultará em exclusão.

  • O CK não deve ser medido após exercício extenuante ou na presença de uma causa alternativa plausível de aumento de CK, o que pode confundir a interpretação dos resultados.
  • Se os níveis de CK forem significativamente elevados na linha de base (> 5 x ULN), um teste confirmatório deve ser realizado em 5 a 7 dias.
  • Se o teste de repetição confirmar um ck da linha de base> 5 x ULN, o tratamento não deve ser iniciado
• Pacientes infectados pelo HIV em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis, desde que não estejam recebendo agentes anti-retrovirais que são inibidores ou indutores fortes de CYP3A4 ou substratos de UGT1A1 e UGT1A9
• Evidências de disfunção cardíaca clinicamente significativa ou intervalo QT corrigido prolongado (QTC) (> 450 ms) no eletrocardiograma de linha de base (EKG)
• Pacientes com hepatite B ou C conhecida com carga viral detectável
• Qualquer condição médica significativa de que no julgamento médico do investigador comprometesse a capacidade do paciente de tolerar o estudo de estudo ou participar do estudo