Prueba de la adición de un medicamento anticancerígeno, AZD1390, durante la radioterapia para el glioma de alto grado recién diagnosticado, glioma de línea media difusa o glioma de pontino intrínseco difuso

Criterios de inclusión:

• Cohorte A y Cohorte B: Para la fase de escalada de dosis, los pacientes deben ser ≥ 12 meses y <18 años de edad al momento de la inscripción de estudio
• Cohorte C y cohorte D: para la fase de expansión de la enfermedad, los pacientes deben ser ≥ 12 meses y <22 años de edad en el momento de la inscripción del estudio

• Los pacientes con glioma primario de alto grado recién diagnosticado (HGG), glioma difuso de la línea media (DMG) (excluyendo tumores espinales primarios) o glioma pontino intrínseco difuso (DIPG) que son elegibles para recibir 54-59.4 radiación fraccionada de grises (Gy) a 1.8 Gy/día. Los pacientes deben haber tenido una verificación histológica de malignidad en el diagnóstico original, excepto en pacientes con DIPG como se define a continuación.

  • Cohortes A y C (tumores supratentoriales):

    • HGG y DMG no pontino:

      • Pacientes con HGG recién diagnosticado (incluido el glioma hemisférico difuso, mutante H3 G34; glioma de alto grado de tipo pediátrico difuso, H3-Wildtype y IDH-Wildtype; Astrocytoma; IDH-Mutant; o glioblastoma, IDH-WildType): o DMG no pat. K27-Alterado;

  • Cohorte B y D (tumores infratentoriales):

    • DIPG/PONTINE DMG o HGG o DMG infratentorial:

      • Los pacientes con DIPG típico recién diagnosticado, definidos como tumores con un epicentro pontino y afectación difusa de al menos 2/3 de los Pons en al menos 1 imagen ponderada en T2 axial, son elegibles. No se requiere confirmación histológica.
      • Los pacientes con tumores infratentoriales que no cumplen con los criterios radiográficos para DIPG típicos (por ejemplo, tumores focales o aquellos que involucran menos de 2/3 del área de la sección transversal de Pontine con o sin extensión extrapontina) son elegibles si los tumores se biopsan y se componen con gliomas de alto nivel de alta calidad (incluido el glioma de la línea media de la línea media de la línea media. Glioma de alto grado, H3-WildPe y IDH-Wildtype;

  • Definiciones de protocolo

    • Los tumores supratentoriales se definen como tumores con un epicentro en los hemisferios cerebrales, los ganglios basales, el tálamo, el hipotálamo o la glándula pituitaria.
    • Los tumores infratentoriales se definen como tumores con un epicentro en el tronco encefálico, cerebelo
• Pacientes con medible o no medible (después de una resección total bruta)

• Karnofsky ≥ 50% para pacientes> 16 años de edad y Lansky ≥ 50% para pacientes ≤ 16 años de edad.

  • Nota: Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios con el fin de evaluar la puntuación de rendimiento
• La terapia previa para cualquier diagnóstico de cáncer (incluida la radiación) no está permitida con la excepción de la cirugía y/o los corticosteroides. Si reciben corticosteroides, la dosis debe permanecer estable o disminuir después de la inscripción
• Recuento periférico absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/UL
• Recuento de plaquetas ≥ 100,000/UL (transfusión independiente, definida como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción)
• Hemoglobina ≥ 8.0 g/dL al inicio (puede recibir transfusiones de glóbulos rojos [RBC])

• Una creatinina basada en la edad/sexo de la siguiente manera:

  • 1 a <2 años: creatinina sérica máxima 0.6 mg/dl (hombre), 0.6 mg/dl (hembra)
  • 2 a <6 años: creatinina sérica máxima 0.8 mg/dl (hombre), 0.8 mg/dl (hembra)
  • 6 a <10 años: creatinina sérica máxima 1 mg/dl (hombre), 1 mg/dl (hembra)
  • 10 a <13 años: Creatinina sérica máxima 1.2 mg/dl (hombre), 1.2 mg/dl (hembra)
  • 13 a <16 años: Creatinina sérica máxima 1.5 mg/dl (hombre), 1.4 mg/dl (hembra)
  • > = 16 años: Creatinina sérica máxima 1.7 mg/dl (hombre), 1.4 mg/dl (hembra) o un espacio libre de creatinina en orina de 24 horas ≥ 70 ml/min/1.73 m^2 o una tasa de filtración glomerular (GFR) ≥ 70 ml/min/1.73 M^2. La TFG debe realizarse utilizando medición directa con un método de muestreo de sangre nuclear o método directo de aclaramiento de molécula pequeña (iootalamato u otra molécula por estándar institucional).

Nota: GFR estimado (EGFR) de la creatinina sérica, la cistatina C u otras estimaciones no son aceptables para determinar la elegibilidad

• Bilirrubina (suma de + no conjugado o total) ≤ 1.5 x Límite superior de la normalidad (ULN) para la edad, excepto en pacientes diagnosticados con la enfermedad de Gilbert para la cual la bilirrubina debe ser ≤ 3.0 × Uln
• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x Uln, a menos que se atribuya a la afectación del tumor, entonces ALT ≤ 5 x Uln
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 x Uln, a menos que se atribuya a la afectación del tumor, entonces AST ≤ 5 x Uln
• Albúmina ≥ 2 g/dl
• No hay evidencia de disnea en reposo, sin intolerancia al ejercicio y una oximetría de pulso> 93%
• Los pacientes con trastorno de convulsiones pueden inscribirse si están en anticonvulsivos y bien controlados como lo demuestran el aumento de la frecuencia de las convulsiones en los 7 días anteriores. Si es necesario, evalúe el uso de anticonvulsivos inductores de enzimas
• Lipasa sérica ≤ 1.5 Uln
• Tiempo de protrombina (PT)/tasa de normalización internacional (INR) <1.5 x Uln
• Los pacientes deben tener la capacidad de tragar tabletas enteras (AZD1390 no puede administrarse a través de tubos nasogástricos [NG]/gástricos [G])

Criterios de exclusión:

• Las mujeres embarazadas o lactantes no se ingresarán en este estudio debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos como se ve en los estudios animales/humanos, o porque aún no hay información disponible sobre las toxicidades fetales o teratogénicas humanas. Las pruebas de embarazo deben obtenerse en niñas posmenárquicas. Los hombres o mujeres de potencial reproductivo pueden no participar a menos que hayan acordado usar dos métodos efectivos de control de la natalidad, incluida una barrera médicamente aceptada o un método anticonceptivo (por ejemplo, condón masculino o femenino) durante la duración del estudio. La abstinencia es un método aceptable de control de la natalidad. Las mujeres con potencial de maternidad deben usar la anticoncepción adecuada durante la participación del estudio y durante 6 meses después de la última dosis de AZD1390. Los pacientes masculinos con parejas femeninas de potencial de maternidad deben usar una anticoncepción adecuada durante la participación del estudio y durante 16 semanas después de la última dosis de AZD1390
• Medicamentos de investigación: los pacientes que actualmente reciben otro medicamento en investigación no son elegibles
• Agentes anticancerígenos: los pacientes que actualmente están recibiendo otros agentes anticancerígenos no son elegibles con la excepción de los corticosteroides
• Agentes anti-injerto versus enfermedad del huésped (GVHD) Post-trasplante: los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después del trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo
• CYP-450/Proteínas de transporte: los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores fuertes o inductores de la enzima CYP3A4/5 no son elegibles. Se permiten inhibidores e inductores moderados de CYP3A4/5, pero se debe tener precaución y los pacientes monitoreados de cerca para posibles interacciones farmacológicas. Los inhibidores o inductores fuertes CYP3A4 deben detenerse al menos 2 semanas antes de la primera dosis de AZD1390 (3 semanas para el mosto de San Juan). Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, el paciente será aconsejado sobre el riesgo de interacciones con otros agentes, y qué hacer si se deben recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o de hierbas herbales
• Anticonvulsivos inductores de enzimas: los pacientes no deben haber recibido anticonvulsivos inductores de enzimas dentro de los 14 días previos a la inscripción
• Los pacientes que tienen una infección no controlada no son elegibles
• Los pacientes que han recibido un trasplante de órganos sólidos previos no son elegibles
• Los pacientes que, en opinión del investigador, pueden no poder cumplir con los requisitos de monitoreo de seguridad del estudio no son elegibles. Esto incluye pacientes con un estado neurológico en rápida disminución
• Los pacientes deben tener la capacidad de tragar tabletas enteras (AZD1390 no se puede administrar a través de Ng/G-Tubes). Los pacientes con afecciones médicas que afectan la absorción de drogas, como el síndrome intestinal corto no son elegibles
• Los pacientes con degeneración macular conocida, glaucoma no controlado o cataratas no son elegibles
• Los pacientes con gliomas de alto grado de la médula espinal no son elegibles
• Los pacientes con enfermedad metastásica no son elegibles; La enfermedad metastásica se define como metástasis intracraneal o espinal distante, incluida la enfermedad leptomeníngea o las células tumorales dentro del LCR. Se debe realizar la resonancia magnética de la columna con y sin contraste si el médico tratante sospecha que la enfermedad metastásica es sospechosa
• Los pacientes con patrón de crecimiento del tipo de gliomatosis (o propagación difusa) con afectación de al menos 3 lóbulos del cerebro no son elegibles con la excepción de los tumores bitalámicos de mutantes H3 K27M
• Se excluyen a los pacientes con gliomas hemisféricos de alto grado de tipo infantil
• Se excluyen los pacientes con mutaciones BRAFV600E
• Pacientes que no pueden recibir radioterapia especificada de protocolo
• Se excluyen los pacientes con antecedentes de radioterapia como parte de la terapia anticancerígena

• La presencia de miopatía o ck> 5 x uln elevado en 2 ocasiones en la detección dará como resultado la exclusión.

  • CK no debe medirse después del ejercicio extenuante o en presencia de una causa alternativa plausible del aumento de CK, lo que puede confundir la interpretación de los resultados.
  • Si los niveles de CK se elevan significativamente al inicio (> 5 x ULN), se debe realizar una prueba confirmatoria dentro de los 5 a 7 días.
  • Si la prueba de repetición confirma una línea de base CK> 5 x Uln, el tratamiento no debe iniciarse
• Los pacientes infectados por el VIH en una terapia antirretroviral efectiva con carga viral indetectable en 6 meses son elegibles siempre que no reciban agentes antirretrovirales que son inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4 o sustratos de UGT1A1 y UGT1A99
• Evidencia de disfunción cardíaca clínicamente significativa o intervalo QT corregido prolongado (QTC) (> 450 ms) en el electrocardiograma de línea de base (EKG)
• Pacientes con hepatitis B o C con carga viral detectable
• Cualquier condición médica significativa que en el juicio médico del investigador comprometa la capacidad del paciente para tolerar el medicamento del estudio o participar en el estudio