Testowanie dodania leku przeciwnowotworowego, AZD1390, podczas radioterapii nowo zdiagnozowanego glejaka wysokiego stopnia, rozproszonego glejaka środkowej lub rozproszonego glejaka pontyńskiego

Kryteria włączenia:

• Kohorta A i kohorta B: W fazie eskalacji dawki pacjenci muszą wynosić ≥ 12 miesięcy i <18 lat w momencie zapisania się
• Kohorta C i kohorta D: W fazie ekspansji choroby pacjenci muszą wynosić ≥ 12 miesięcy i <22 lata w momencie zapisania się

• Pacjenci z nowo zdiagnozowanym pierwotnym glejakiem wysokiej jakości (HGG), rozproszonym glejakiem linii środkowej (DMG) (z wyłączeniem pierwotnych guzów kręgosłupa) lub rozproszonym wewnętrznym glejakiem pontinowym (DIPG), którzy są uprawnieni do otrzymania frakcjonowanego promieniowania szarego (GY) po 1,8 Gy/dzień. Pacjenci musieli mieć histologiczną weryfikację nowotworów złośliwych w pierwotnej diagnozie, z wyjątkiem pacjentów z DIPG, jak zdefiniowano poniżej.

  • Kohorty A i C (guzy nadwozia):

    • HGG i nietrożny DMG:

      • Pacjenci z nowo zdiagnozowanym HGG (w tym rozproszony glejak półkulny, H3 G34-Mutant; rozproszony glejak wysokiej jakości typu pediatrycznego, H3-Wildtype i IDH-Wildtype; Astrocytoma; Idh-Mutant; lub glejak, idh-Wildtype): lub niepocieszki DMG (w tym glioma dyfuzyjna, H3 K27-litered; Rozproszony glej z tytułu wysokiej jakości, H3-WildType i IDH-Wildtype;

  • Kohorta B i D (guzy infratentorialne):

    • DIPG/Pontine DMG lub Infratentorial HGG lub DMG:

      • Kwalifikują się pacjenci z nowo zdiagnozowanym typowym DIPG, zdefiniowani jako guzy z epicentorem pontinowym i rozproszonym zaangażowaniem MOD na co najmniej 1 osiowym obrazie ważonym T2. Nie jest wymagane potwierdzenie histologiczne.
      • Pacjenci z guzami infratentorialnymi, którzy nie spełniają kryteriów radiograficznych dla typowych DIFD (np. Nowotwory ogniskowe lub u pacjentów z mniej niż 2/3 obszaru przekrojowego pontinowego z rozszerzeniem ekstraponta), jeśli guzy są biopsowani i okazują się wysoką kwotę gliMA (w tym gliak z dyfuzji H3 K27; Glejak, H3-WILDTYPE IDH-WILDTOME;

  • Definicje protokołu

    • Guzy supratentorial są definiowane jako guzy z epicentrum na półkulach mózgowych, zwojach podstawy, wzgórza, podwzgórzu lub przysadce mózgowej.
    • Guzy infratentorialne są zdefiniowane jako guzy z epicentrum w pniu mózgu, móżdżek
• Pacjenci z mierzalnym lub niezmiennym (po całkowitej resekcji brutto)

• Karnofsky ≥ 50% dla pacjentów> 16 lat i Lansky ≥ 50% u pacjentów ≤ 16 lat.

  • Uwaga: Pacjenci, którzy nie są w stanie chodzić z powodu porażenia, ale którzy są na wózku inwalidzkim, będą uważani za ambulatoryjne w celu oceny oceny wydajności
• Wcześniejsza terapia dowolnej diagnozy raka (w tym promieniowanie) nie jest dozwolona, ​​z wyjątkiem operacji i/lub kortykosteroidów. W przypadku otrzymywania kortykosteroidów dawka musi pozostać stabilna lub zmniejszała się po rejestracji
• Obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000/UL
• Liczba płytek krwi ≥ 100 000/UL (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako nie odbierająca transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed zapisaniem się)
• Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl na początku (może otrzymać transfuzje czerwonych krwinek [RBC])

• Kreatynina oparta na wieku/seksie w następujący sposób:

  • 1 do <2 lat: maksymalna kreatynina w surowicy 0,6 mg/dl (mężczyzna), 0,6 mg/dl (samica)
  • 2 do <6 lat: maksymalna kreatynina w surowicy 0,8 mg/dl (mężczyzna), 0,8 mg/dl (samica)
  • 6 do <10 lat: maksymalna kreatynina w surowicy 1 mg/dl (mężczyzna), 1 mg/dl (kobieta)
  • 10 do <13 lat: maksymalna kreatynina w surowicy 1,2 mg/dl (mężczyzna), 1,2 mg/dl (kobieta)
  • 13 do <16 lat: maksymalna kreatynina w surowicy 1,5 mg/dl (mężczyzna), 1,4 mg/dl (żeńska)
  • > = 16 lat: maksymalna kreatynina w surowicy 1,7 mg/dl (mężczyzna), 1,4 Mg/DL (kobieta) lub 24 -godzinna klirens kreatyniny w moczu ≥ 70 ml/min/1,73 M^2 lub szybkość filtracji kłębuszkowej (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 M^2. GFR należy wykonać za pomocą bezpośredniego pomiaru za pomocą metody próbkowania krwi jądrowej lub bezpośrednią metodę klirensu małej cząsteczki (iotalaminian lub inna cząsteczka na standard instytucjonalny).

UWAGA: Szacowany GFR (EGFR) z kreatyniny w surowicy, cystatyny C lub innych szacunków nie są dopuszczalne do ustalenia kwalifikowalności

• Bilirubina (suma sprzężonego + niekonkondugowanego lub ogółem) ≤ 1,5 x górna granica normalnego (ULN) dla wieku, z wyjątkiem pacjentów zdiagnozowanych choroby Gilberta, dla których bilirubina musi wynosić ≤ 3,0 × ULN
• Aminotransferaza alaniny (ALT) ≤ 3 x ULN, chyba że przypisano zaangażowaniu nowotworu, a następnie alt ≤ 5 x ULN
• Asparaginian aminotransferaza (AST) ≤ 3 x ULN, chyba że przypisuje się zaangażowaniu guza, a następnie AST ≤ 5 X ULN
• Albumina ≥ 2 g/dl
• Brak dowodów na duszność w spoczynku, brak nietolerancji ćwiczeń i pulsymetrii> 93%
• Pacjenci z zaburzeniem napadu mogą być włączeni, jeśli na leki przeciwdrgawkowe i dobrze kontrolowane, o czym świadczą brak wzrostu częstotliwości napadów w ciągu poprzednich 7 dni. W razie potrzeby oceń stosowanie leków indukujących enzymy
• Lipaza w surowicy ≤ 1,5 łokci
• Czas protrombiny (PT)/Międzynarodowa wskaźnik normalizacji (INR) <1,5 x ULN
• Pacjenci muszą mieć zdolność do połknięcia całych tabletek (AZD1390 nie może być podawane za pomocą nosowoczernic [NG]/Gastric [G] -Tubes)

Kryteria wykluczenia:

• W tym badaniu nie zostaną wprowadzone kobiety w ciąży lub karmione piersią z powodu ryzyka niepożądanych zdarzeń płodowych i teratogennych, jak widać w badaniach zwierząt/ludzi, lub ponieważ nie ma jeszcze dostępnych informacji na temat toksyczności płodu ludzkiego lub teratogennego. Testy ciąży należy uzyskać u dziewcząt po menarchalnych. Samce lub kobiety potencjału reprodukcyjnego nie mogą uczestniczyć, chyba że zgodziły się zastosować dwie skuteczne metody kontroli urodzeń, w tym medycznie akceptowaną barierę lub metodę antykoncepcyjną (np. Prezerwatywa mężczyzn lub żeńska) na czas trwania badania. Abstynencja jest akceptowalną metodą kontroli urodzeń. Kobiety potencjału dziecięcego powinny wykorzystywać odpowiednią antykoncepcję podczas uczestnictwa w badaniu i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce AZD1390. Pacjenci z kobietami z potencjałami dzieci powinni stosować odpowiednią antykoncepcję podczas uczestnictwa w badaniu i przez 16 tygodni po ostatniej dawce AZD1390
• Leki badawcze: pacjenci, którzy obecnie otrzymują inny lek badawczy, nie są kwalifikowalni
• Środki przeciwnowotworowe: pacjenci, którzy obecnie otrzymują inne środki przeciwnowotworowe, nie kwalifikują się z wyjątkiem kortykosteroidów
• Środki przeciw przeszczepowi w porównaniu z chorobą gospodarza (GVHD) po przeszczepie: pacjenci otrzymujący cyklosporynę, tacrolimus lub inne środki zapobiegające przeszczepowi przeszczepu szpiku kostnego po przeszczepie szpiku kostnego nie kwalifikują się do tego badania
• CYP-450/Białka transportowe: Pacjenci otrzymujący wszelkie leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami enzymu CYP3A4/5 są nie kwalifikują się. Umiarkowane inhibitory i induktory CYP3A4/5 są dozwolone, ale należy zachować ostrożność, a pacjenci ściśle monitorowani pod kątem możliwych interakcji leków. Silne inhibitory lub induktory CYP3A4 należy zatrzymać co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką AZD1390 (3 tygodnie dla dziurawienia św. Jana). W ramach procedur rejestracji/świadomej zgody pacjent będzie doradzany w sprawie ryzyka interakcji z innymi środkami, a co zrobić, jeśli należy przepisać nowe leki lub jeśli pacjent rozważa nowy lek bez recepty lub produkt ziołowy
• Andolonvulsanci indukujące enzymy: Pacjenci nie mogli otrzymywać indukujących enzymatyczne leki przeciwdrgawkowe w ciągu 14 dni przed rekrutacją
• Pacjenci z niekontrolowaną infekcją nie są uprawnieni
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniejszy przeszczep narządów stałych
• Pacjenci, którzy zdaniem badacza mogą nie być w stanie przestrzegać wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania. Obejmuje to pacjentów o szybko spadającym stanie neurologicznym
• Pacjenci muszą mieć zdolność do połknięcia całych tabletek (AZD1390 nie może być podawane za pomocą ng/g-rubes). Pacjenci z chorobami, które wpływają na wchłanianie leków, takich jak zespół krótkiego jelit nie są kwalifikowalni
• Pacjenci ze znaną zwyrodnieniem plamki, niekontrolowaną jaskrą lub zaćmą nie są kwalifikowalni
• Pacjenci z pierwotnym glejakiem rdzenia kręgowego nie kwalifikują się
• Pacjenci z chorobą przerzutową nie są kwalifikowalni; Choroba przerzutowa definiuje się jako odległe przerzuty śródczaszkowe lub kręgosłupa, w tym choroba leptomeningowa lub komórki nowotworowe w CSF. MRI kręgosłupa z kontrastem i bez niego należy wykonać, jeśli lekarz lekarski podejrzewa choroba przerzutowa
• Pacjenci z wzorem wzrostu typu glejaków (lub rozproszonym rozprzestrzenianiem się) z udziałem co najmniej 3 płatów mózgu nie kwalifikują się z wyjątkiem nowotworów bitalamicznych H3 K27M
• Pacjenci z półkulowymi glejakami wysokiej jakości typu niemowląt są wykluczone
• Pacjenci z mutacjami Brafv600E są wykluczeni
• Pacjenci, którzy nie są w stanie otrzymać protokołu określają radioterapię
• Pacjenci z historią radioterapii w ramach terapii przeciwnowotworowej są wykluczeni

• Obecność miopatii lub podniesionej CK> 5 x URN 2 razy podczas badania przesiewowego spowoduje wykluczenie.

  • CK nie należy mierzyć po uciążliwym ćwiczeniu lub w obecności prawdopodobnej alternatywnej przyczyny wzrostu CK, która może zakłócać interpretację wyników.
  • Jeżeli poziomy CK są znacznie podwyższone na początku (> 5 x łokci), test potwierdzający należy przeprowadzić w ciągu 5-7 dni.
  • Jeśli test powtórki potwierdza wyjściową CK> 5 x URN, leczenie nie należy uruchamiać
• Pacjenci zakażani HIV w skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym obciążeniem wirusowym w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się, o ile nie otrzymują środków przeciwretrowirusowych, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 lub substratów UGT1A1 i UGT1A9
• Dowody klinicznie znaczącej dysfunkcji serca lub przedłużonego interwału QT (QTC) (> 450 ms) na wyjściowym elektrokardiogramie (EKG)
• Pacjenci ze znanym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C z wykrywalnym obciążeniem wirusowym
• Wszelkie znaczące stan zdrowia, że ​​w osądu medycznego badacza zagroziłoby zdolności pacjenta do tolerowania badania leku lub uczestnictwa w badaniu