Tremelimumab+durvalumabin (MEDI4736)+TACE: n turvallisuus ja tehokkuus Resektiossa olevassa hepatosellulaarisessa karsinoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

• 1. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoisen suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) ja tässä protokollassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen. Kirjallinen tietoinen suostumus ja mahdolliset potilaan/laillisen edustajan paikallisesti vaadittavat lupat ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden, mukaan lukien seulontaarvioinnit.

  2. Mies tai nainen, ≥ 19 -vuotiaana ≥ 19 -vuotiaana opiskeluaikana. 3. Diagnosoitu yksiselitteisellä HCC: llä vahvistettiin histologisesti tai diagnosoitu radiologisesti American Associationin mukaan maksasairauksien käytännön ohjeiden tutkimiseksi.

  4. Barcelona-klinikan maksasyöpä (BCLC) Staging Intermediate (B) -vaihe tai BCLC: n pitkälle edennyt vaihe (C) HCC minimaalisella ekstrahepaattisella sairaudella tai ilman minimaalista tautia (yksimuotoinen etäpesäkkeet, ≤5 metastaattista leesioita).

  5. on oltava vähintään yksi käsittelemätön mitattavissa oleva sairaus (käsittelemätön kohdevaurio, ts. Elävä leesio, jota ei ole koskaan hoidettu paikallisella hoidolla [transarterinen kemoembolisaatio {TACE}, taar, perkutaaninen etanolin injektiohoito tai radiofrequency -ablatio]).

  6. Child-Pugh-pisteet 5 tai 6 pistettä (lapsi-Pugh-luokka A). 7. Itäinen osuuskunnan onkologiaryhmän (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1. 8. elinajanodote ≥ 12 viikkoa. 9. ruumiinpaino> 30 kg. 10. Riittävä normaali elin- ja luuytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

• Hemoglobiini ≥9,0 g/dl
• Absoluuttinen neutrofiilimääritys (ANC) ≥1500 / mm3
• Verihiutaleiden määrä ≥75 000 / mm3
• Albumiini ≥2,8 g/dl
• Seerumin bilirubiini ≤1,5 ​​x normaalin institutionaalinen yläraja (ULN). (Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugaaninen hemolyysin tai maksan patologian puuttuessa).
• Aspartaatti-aminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetiallinen transaminaasi [SGOT])/ alaniini-aminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiinin pyruc-transaminaasi [SGPT]) ≤5 x institutionaalinen uln
• Mitattu kreatiniinipuhdistuma (CL)> 40 ml/min tai laskettu kreatiniinipuhdistuma CL> 40 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockcroft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeräyllä kreatiniinin puhdistuman määrittämiseksi:

Urokset:

Kreatiniini CL (ml/min) naaraat:

Kreatiniini CL (ml/min)

• Paino (kg) x (140 - ikä) 72 x seerumin kreatiniini (mg/dl)
• Paino (kg) x (140 - ikä) x 0,85 72 x seerumin kreatiniini (mg/dl) 11. Naispotilaiden on oltava joko postmenopausaalisia tai, jos premenopausaalisia, on oltava negatiivinen raskaustesti ja suostuttava käyttämään kahta ehkäisymuotoa, jos se on seksuaalisesti aktiivinen heidän tutkimuksensa aikana.

Miespotilaiden on oltava kirurgisesti steriilejä tai, jos seksuaalisesti aktiivisia ja silloin niillä on silloin ennakkolupaus naispuolinen kumppani, sen on käytettävä hyväksyttävää ehkäisymuotoa.

Tässä kokeessa sallittu riittävä ehkäisy on seuraava:

• Hormonaaliset ehkäisyvälineet, kuten yhdistetty oraalinen ehkäisypilleri
• Kohdunsisäiset laitteet tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) implantointi
• Tukkevat menetelmät (siittiötalot ja kondomit/siittiötalot ja emättimen kalvo ehkäisymenetelmät, emättimen sienet tai kohdunkaulan korkki) • Tukkevat menetelmät (siittiötalot ja kondomit/siittiötalot ja emättimen diafragma ehkäisyyn, emättimen sieniin tai kohdunkaulan kapteeniin)
• Sterilointikirurgia, kuten munan ligaatio naisilla ja miesten vasektomia. 12. Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivisesta virtsa- tai seerumin raskaustestistä naisten premenopausaalisille potilaille. Naisia ​​pidetään postmenopausaalina, jos he ovat olleet amenorrhoeita 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset sovelletaan:
• 50-vuotiaita naisia ​​pidetään postmenopausaalina, jos he ovat olleet amenorrhoeita vähintään 12 kuukautta eksogeenisten hormonaalisten hoidojen lopettamisen jälkeen ja jos heillä on luteinisoivia hormonia ja follikkelia stimuloivia hormonitasoja postmenopausaalisella alueella instituutioiden tai leikkauksen steriloitumiselle (bilateriaali Oophorektome tai hysterectomy).

• ≥ 50-vuotiaita naisia ​​pidetään postmenopausaalina, jos he ovat olleet amenorrhoeita vähintään 12 kuukauden ajan kaikkien eksogeenisten hormonaalisten hoidojen lopettamisen jälkeen, heillä oli säteilyn aiheuttama vaihdevuosi viimeiset kuukautiset> 1 vuosi sitten, oli kemoterapian aiheuttama vaihde viimeisellä kuukautisilla> 1 vuosi sitten tai aloittanut kirurgisen steri-oramian oramian (bilaterial oophorektomi, bi hysterektomia).

  13. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon suorittaminen ja suunnitellut vierailut ja tutkimukset, mukaan lukien seuranta.

Poissulkemiskriteerit:

• 1. Kelvollinen mahdollisesti parantamaan hoitoa (kirurginen resektio, radiotaajuus ablaatio tai välitön maksansiirto).

  2. Aikaisempi hoito anti-PD-1: llä, anti-PD-L1: llä, anti-PD-L2: lla, anti-sytotoksisella T-lymfosyytteihin liittyvällä antigeeni-4 (anti-CTLA-4) -vasta-aineella tai muilla vasta-aineilla tai lääkkeillä, jotka kohdistuvat spesifisesti T-solujen stimulaatioon tai immuunireiteihin, mukaan lukien aikaisemman satunnaistamisen tai hoidon riippumatta.

  3. elinsiirron tai hematopoieettisen kantasolujen siirron historia.

  4. Mikä tahansa muu samanaikainen pahanlaatuisuus, lukuun ottamatta riittävästi hoidettuja perussoluja tai okasolusolua, in situ -kaulansyöpä, papillaarinen kilpirauhassyöpä, varhainen mahalaukun syöpä tai muu syöpä, jonka potilas on ollut tautivapaa vähintään viisi vuotta.

  5. Vakavan kontrastiallergian historia (ts. anafylaksia) ei hallita esilääkityksellä.

  6. Kaikki ehdot, jotka tutkijan mielestä häiritsisi tutkittava tuotteen (IP) arviointia tai potilasturvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa.

  7. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen IP: n kanssa tutkimuslääkkeen viimeisten 8 viikon tai 5 puoliintumisajan aikana, sen mukaan, kumpi on pidempi, ennen seulontaa.

  8. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei se ole havainnollista (ei-interventiota) kliinistä tutkimusta tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana.

  9. Viimeisen syöpälääkkeen annoksen vastaanottaminen (kemoterapia, immunoterapia, endokriinihoito, kohdennettu hoito, biologinen terapia, kasvaimen embolisointi, monoklonaaliset vasta -aineet) ≤1 syklin pituus tai 14 päivää, sen mukaan, mikä on pidempi, ennen kuin tutkimuslääke. Jos tutkijan määrittelee riittävästi pesuaikaa, koska aineen aikataulun tai PK-ominaisuuksien vuoksi vaaditaan pidempi pesujakso.

  10. Kaikki ratkaisemattomat toksisuus NCI-CTCAE-luokka ≥2 aiemmasta syöpähoitosta lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja inkluusiokriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja.

• Potilaita, joilla on luokan ≥2 neuropatiaa, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen.

• Potilaat, joilla on peruuttamatonta toksisuutta, ei kohtuudella odoteta pahenevan durvalumabilla ja/tai tremelimumabilla, voidaan sisällyttää tutkijan harkinnan mukaan.

  11. Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, IP-, biologinen tai hormonaalinen terapia syövän hoitoon. Hormonaalisen hoidon samanaikainen käyttö ei-syöpään liittyviin tiloihin (esim. Hormonikorvaushoito) on hyväksyttävä.

  12. Aikaisempi maksasäteilyhoito, mukaan lukien kehon kokonaissäteilytys (TBI) HCC: lle tai muulle pahanlaatuisuudelle.

  13. Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemä) 28 päivän kuluessa ennen ensimmäistä IP -annosta. Huomaa: Palliatiivisen aikomuksen eristettyjen vaurioiden paikallinen leikkaus on hyväksyttävä.

  14. Aktiiviset tai aikaisemmat dokumentoidut autoimmuuniset tai tulehdukselliset häiriöt (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. Kolitis tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosi -oireyhtymä tai wegener -oireyhtymä [granulomatoosi polyangiitis, haudauksen hautaushypysaishin kanssa. uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tästä kriteeristä:

• Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
• Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymä), stabiili hormonin korvaamisessa
• Kaikki krooniset iho -olosuhteet, jotka eivät vaadi systeemistä terapiaa
• Potilaat, joilla ei ole aktiivista tautia viimeisen viiden vuoden aikana, voidaan sisällyttää, mutta vasta kuultuaan tutkimuslääkäriä

• Potilaat, joilla on keliakia, jota hallitsee pelkästään ruokavalio 15. Hallitsemattomat väliaikaiset sairaudet, mukaan lukien jatkuva tai aktiivinen infektio, oireellinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpaine, epävakaa angina pectoris, sydämen rytmihäiriöt, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset gastrinatinaaliset olosuhteet, jotka liittyvät ripulin vaatimuksiin, tai psykiatriseen sairauteen liittyviin sairauksiin, tai psykiatriseen sairauteen liittyviin sairauksiin liittyviin sairauksiin, tai psykiatriseen sairauteen liittyviin sairauksiin liittyvistä sairauksista, jotka liittyvät ripuliin, tai psykiatriseen sairauteen liittyviin sairauksiin liittyviin sairauksiin, tai psykiatriseen sairauteen liittyvään sairauteen liittyviin sairauksiin liittyvistä olosuhteista (AES) tai vaarantaa potilaan kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus.

  16. Leptomeningeaalisen karsinoomatoosin historia. 17. Aktiivisen primaarisen immuunikatohistoon, mukaan lukien tunnettuja positiivisia testejä ihmisen immuunikatovirukselle (HIV 1/2 -vasta -aineet).

  18. aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja radiografiset havainnot ja TB -testaus paikallisen käytännön mukaisesti), lukuun ottamatta HBV: n tai HCV: n kroonista infektiota. Osallistujat, joilla on krooninen HBV -infektio (positiivinen hepatiitti B pinta -antigeeni [HBsAg] ja/tai havaittavissa oleva HBV -DNA), ovat kelvollisia, jos he saavat nukleot (t) IDE -analogista hoitoa, joka määritetään lääkärin arvioinnilla ja paikallisen käytännön ohjeiden mukaisesti. Ne, joilla on menneisyys tai ratkaistu HBV-infektio (määritelty anti-hepatiitti B -ydinvasta-aineen esiintymiselle ja HBsAg: n puuttuminen), ovat myös kelvollisia. Kroonisen HCV -infektion osalta HCV -vasta -aineen positiiviset osallistujat ovat kelvollisia vain, jos HCV -RNA: n polymeraasiketjureaktio on negatiivinen.

  19. Immunosuppressiivisen lääkityksen nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta durvalumabia ja/tai tremelimumabia. Seuraavat ovat poikkeuksia tästä kriteeristä:

• Intranasaaliset, hengitetyt, ajankohtaiset steroidit tai paikalliset steroidi -injektiot (esim. Nivelten sisäinen injektio)
• Systeemiset kortikosteroidit fysiologisilla annoksilla eivät ylitä 10 mg/päivä prednisonia tai sen vastaavaa
• Steroidit yliherkkyysreaktioiden premedisaationa (esim. Tietokonetomografia [CT] skannauslähetys) 20. Live -heikentyneen rokotteen vastaanottaminen 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä IP -annosta.

Huomaa: Potilaat, jos ne ilmoittautuvat, eivät saa saada elävää rokotetta vastaanottaessaan IP: tä ja enintään 30 päivää viimeisen IP -annoksen jälkeen.

21. Raskaana olevia tai imettäviä naaraspotilaita tai lisääntymispotentiaalin uros- tai naaraspotilaita, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta syntymää seulonnasta 90 päivään viimeisen durvalumabin ja/tai tremelimumabin tai 180 päivän kuluttua viimeisen tacen jälkeen.

22. Tunnettu allergia tai yliherkkyys mille tahansa tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääketieteelliselle apteekkille.

23. Tutkijan arviointi siitä, että potilas ei sovellu osallistumaan tutkimukseen ja potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenetelmiä, rajoituksia ja vaatimuksia.