Sicurezza ed efficacia di tremelimumab+durvalumab (medi4736)+tace in carcinoma epatocellulare non resecabile

Criteri di inclusione:

• 1. Capace di fornire il consenso informato firmato che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione locale richiesto dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura correlata al protocollo, comprese le valutazioni di screening.

  2. maschio o femmina, di età ≥19 anni al momento dell'ingresso dello studio. 3. Diagnosi di HCC inequivocabile confermato istologicamente o diagnosticato radiologicamente secondo l'associazione americana per lo studio delle linee guida pratiche sulle malattie del fegato.

  4. Cancro al fegato della clinica di Barcellona (BCLC) Stage Intermediate (B) Stadio o BCLC Avanzato Stadio (C) HCC con o senza una malattia extraepatica minima (metastasi a singolo organo, ≤5 lesioni metastatiche).

  5. Deve avere almeno 1 malattia misurabile non trattata (lesione bersaglio non trattata, cioè una lesione vitale che non è mai stata trattata con trattamento locoregionale [chemiombolizzazione transarteriale {tace}, tara, terapia di iniezione di etanolo percutanea o terapia di radifrequenza]).

  6. Punteggio Child-Pugh 5 o 6 punti (Classe A Child-Pugh). 7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stato di performance di 0 o 1. 8. Aspettativa di vita di ≥ 12 settimane. 9. Peso corporeo> 30 kg. 10. Organo e midollo normali adeguati come definito di seguito:

• Emoglobina ≥9,0 g/dl
• Conte di neutrofili assoluti (ANC) ≥1500 per mm3
• Conte di piastrine ≥75.000 per mm3
• Albumina ≥2,8 g/dl
• Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore istituzionale di normale (ULN). (Ciò non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che sarà consentita solo in consultazione con l'investigatore).
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammica-ossaloacetica sierica [SGOT])/ alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi piruvica glutammica sierica [SGPT]) ≤5 x Uln
• Clearance della creatinina misurata (Cl)> 40 ml/min o calcolato Clearance di creatinina Cl> 40 ml/min dalla formula Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o da una raccolta di urine di 24 ore per la determinazione della liquidazione della creatinina:

Maschi:

Creatinina CL (ml/min) femmine:

Creatinina CL (ML/min)

• Peso (kg) x (140 - età) 72 x creatinina sierica (mg/dl)
• Peso (kg) x (140 - età) x 0,85 72 x creatinina sierica (mg/dl) 11. Le pazienti di sesso femminile devono essere postmenopausali o, se in premenopausa, devono avere un test di gravidanza negativo e accettare di utilizzare 2 forme di contraccezione, se sessualmente attive durante la partecipazione allo studio.

I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o, se sessualmente attivi e avere un partner femminile pre-menopausa, quindi devono usare una forma accettabile di contraccezione.

La contraccezione adeguata consentita in questo processo è la seguente:

• Contraccettivi ormonali come pillola contraccettiva orale combinata
• Dispositivi intrauterini o impianto del sistema intrauterino (IUS)
• Metodi di blocco (spermicidi e preservativi/spermicidi e diaframma vaginale per contraccezione, spugne vaginali o cappuccio cervicale) • Metodi di blocco (spermicidi e preservativi/spermicidi e diafrag vaginale
• Chirurgia di sterilizzazione come legatura tubo nelle femmine e vasectomia nei maschi. 12. Evidenza dello stato postmenopausale o test urinario negativo o di gravidanza sierica per pazienti preceepiosali femminili. Le donne saranno considerate postmenopausa se sono state amenorrhoeic per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:
• Le donne di età <50 anni sarebbero considerate postmenopausa se sono state amenorrhoeic per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno ormoni luteinizzanti e livelli di ormoni stimolanti follicoli nella gamma postmenopausa.

• Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate postmenopausali se sono state amenorrhoeic per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, avevano menopausa indotta da radiazioni con le ultime mestruazioni> 1 anno fa, in menopausa indotta dalla chemioterapia isterectomia).

  13. Il paziente è disposto e in grado di conformarsi al protocollo per la durata dello studio, incluso il trattamento e le visite programmate ed esami, incluso il follow -up.

Criteri di esclusione:

• 1. Ammissibile a un trattamento potenzialmente curativo (resezione chirurgica, ablazione della radiofrequenza o trapianto di fegato immediato).

  2. Trattamento precedente con un antigene Anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, antigene-4 antigene associato anticorpo o un farmaco anticorpo o un farmaco immuniutico, anticorpo anticorpo o clinico anticorpo o clinico anticormab anticormab, o un trattamento clinico TEAMIFICABICA PRECEDENTE DI CAMIUGO DI TROVAGAB PRECEDENTE, TROVATTO DI CAMIUGO DI TROTTALUMABICA PRECEDENTE Assegnazione del braccio.

  3. Storia del trapianto di organi o trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

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  5. Una storia di una grave allergia al contrasto (cioè anafilassi) non controllato con premedicazione.

  6. Qualsiasi condizione che, secondo il parere dell'investigatore, interferirebbe con la valutazione del prodotto investigativo (IP) o l'interpretazione dei risultati della sicurezza o dello studio del paziente.

  7. Partecipazione a un altro studio clinico con un IP nelle ultime 8 settimane o 5 emivite del farmaco di studio, a seconda di quale sia più lungo, prima dello screening.

  8. Iscrizione simultanea in un altro studio clinico, a meno che non sia uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.

  9. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali) ≤1 lunghezza del ciclo o 14 giorni, a seconda della prima dose di dose di studio dello studio. Se non si è verificato un tempo di lavaggio sufficiente a causa del programma o delle proprietà PK di un agente, sarà richiesto un periodo di lavaggio più lungo, come determinato dall'investigatore.

  10. Qualsiasi tossicità irrisolta NCI-CTCAE Grado ≥2 della precedente terapia antitumorale ad eccezione dell'alopecia, della vitiligine e dei valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione.

• I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo la consultazione con il medico dello studio.

• I pazienti con tossicità irreversibile che non si aspettano ragionevolmente essere esacerbati dal trattamento con durvalumab e/o tremelimumab possono essere inclusi a discrezione dell'investigatore.

  11. Eventuali terapia di chemioterapia simultanea, IP, biologica o ormonale per il trattamento del cancro. È accettabile l'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio terapia ormonale sostitutiva).

  12. Precedente radioterapia epatica tra cui l'irradiazione totale del corpo (TBI) per HCC o altra malignità.

  13. Procedura chirurgica principale (come definita dall'investigatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: è accettabile la chirurgia locale delle lesioni isolate per l'intento palliativo.

  14. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivo o documentato (compresa la malattia infiammatoria intestinale [ad es. Colite o malattia di Crohn], diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], della sindrome da syumatoide di lupus, della syumatoide, della syndrome di geliangi, della graniote, della granitite di granitite, dell'eriumatoide, della sindrome da sarcoidosi. uveite, ecc.]). Quelle che segue sono eccezioni a questo criterio:

• Pazienti con vitiligine o alopecia
• Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, dopo la sindrome di Hashimoto) stabili sulla sostituzione ormonale
• Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richiede terapia sistemica
• I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo la consultazione con il medico dello studio

• Pazienti con celiachia controllati dalla sola dieta 15. Malattia intervabile non controllata, incluso ma non limitato a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, a eventi polmonari interstiziali, gravi rischi cronici di cronica. (AES) o compromettere la capacità del paziente di dare il consenso informato scritto.

  16. Storia della carcinomatosi leptomeningea. 17. Storia dell'immunodeficienza primaria attiva, compresi test positivi noti per il virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2).

  18. Infezione attiva compresa la tubercolosi (valutazione clinica che include la storia clinica, l'esame fisico e i risultati radiografici e i test della tubercolosi in linea con la pratica locale), diversa dall'infezione cronica di HBV o HCV. I partecipanti con infezione da HBV cronica (antigene superficiale dell'epatite B positivo [HBSAG] e/o DNA HBV rilevabile) sono ammissibili se stanno ricevendo un trattamento analogico IDE (T), come determinato dal giudizio del medico e in accordo con le linee guida di pratica locale. Quelli con un'infezione da HBV passata o risolta (definita come la presenza di anticorpo core anti-epatite B e assenza di HBSAG) sono ammissibili. Per l'infezione da HCV cronica, i partecipanti positivi all'anticorpo HCV sono ammissibili solo se la reazione a catena della polimerasi per l'RNA dell'HCV è negativa.

  19. Uso corrente o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab e/o tremelimumab. Quelle che segue sono eccezioni a questo criterio:

• Steroidi intranasali, inalati, topici o iniezioni di steroidi locali (ad es. Iniezione intra -articolare)
• Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superano i 10 mg/giorno di prednisone o il suo equivalente
• Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. Tomografia computerizzata [CT] Premedication) 20. Ricevuta del vaccino attenuato in tempo reale entro 30 giorni prima della prima dose di IP.

Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere un vaccino vivente durante la ricezione di PI e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.

21. Malato femminili che sono in gravidanza o allattamento al seno o pazienti maschi o femmine di potenziale riproduttivo che non sono disposti a impiegare una nascita efficace dallo screening a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab e/o tremelimumab, o 180 giorni dopo l'ultima tace.

22. Allergia nota o ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci di studio o uno qualsiasi degli eccipienti di studio.

23. Giudizio con l'investigatore che il paziente non è adatto a partecipare allo studio e è improbabile che il paziente sia conforme alle procedure, alle restrizioni e ai requisiti di studio.