A tremelimumab+durvalumab (MEDI4736)+TACE biztonsága és hatékonysága nem tarthatatlan hepatocellularis carcinomában

Befogadási kritériumok:

• 1. Az aláírt tájékozott beleegyezés megadására képes, amely magában foglalja a tájékozott hozzájárulási űrlapban (ICF) és a protokollban felsorolt ​​követelmények betartását és korlátozásait. Írásbeli tájékozott beleegyezés és a páciens/jogi képviselő bármely helyileg szükséges engedélyezése előtt bármilyen protokollhoz kapcsolódó eljárások elvégzése előtt, ideértve a szűrési értékeléseket is.

  2. Férfi vagy nő, ≥19 éves korban a vizsgálat idején. 3. Az egyértelmű HCC -vel diagnosztizáltak szövettanilag vagy radiológiailag diagnosztizáltak, az American Association a májbetegségek gyakorlati iránymutatásának tanulmányozása szerint.

  4. A Barcelona Clinic Májrák (BCLC) stádiumú (B) stádiumú vagy BCLC előrehaladott stádiumú (C) HCC-je minimális extrahepatikus betegséggel vagy anélkül (egy organ metasztázis, ≤5 metasztatikus léziók).

  5. legalább 1 kezeletlen mérhető betegségnek (kezeletlen célkárosodásnak kell lennie, azaz egy életképes léziónak, amelyet soha nem kezeltek lokoregionális kezeléssel [transzarteriális kemoembolizáció {TACE}, TARE, perkután etanolinol -injekciós terápiában vagy radioffellitási csökkentéssel.

  6. A gyermek-pugh-pontszám 5 vagy 6 pontot (A-PUGH A osztály). 7. A keleti szövetkezeti onkológiai csoport (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1. 8. A várható élettartam ≥ 12 hét. 9. testtömeg> 30 kg. 10. Megfelelő normál szerv- és csontvelőfunkció az alábbiak szerint:

• Hemoglobin ≥9,0 g/dl
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500 / mm3
• A vérlemezkeszám ≥ 75 000 / mm3
• Albumin ≥2,8 g/dl
• Szérum bilirubin ≤1,5 ​​x A normál intézményi felső határ (ULN). (Ez nem vonatkozik a megerősített Gilbert -szindrómában szenvedő betegekre (tartós vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely túlnyomórészt hemolízis vagy máj patológia hiányában nem konjugált), akik csak a vizsgálóval folytatott konzultációt engedélyezik).
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamikus-oxalo-ecetikus transzamináz [SGOT])/ alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamamikus piruvikus transzamináz [SGPT]) ≤5 x intézményi uln
• Mért kreatinin-clearance (Cl)> 40 ml/perc vagy kiszámított kreatinin-clearance cl> 40 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet (Cockcroft és Gault 1976) vagy 24 órás vizeletgyűjtés alapján a kreatinin-clearance meghatározására:

Hímek:

Kreatinin cl (ml/perc) nőstények:

Kreatinin cl (ml/perc)

• Súly (kg) x (140 - életkor) 72 x szérum kreatinin (mg/dl)
• Súly (kg) x (140 - életkor) x 0,85 72 x szérum kreatinin (mg/dl) 11. A női betegeknek vagy posztmenopauzálisnak kell lenniük, vagy ha premenopauzálisnak kell lennie, negatív terhességi teszttel kell rendelkeznie, és beleegyezik abba, hogy a fogamzásgátlás 2 formáját használja, ha szexuálisan aktív a tanulmányi részvételük során.

A férfi betegeknek műtéten sterilnek kell lenniük, vagy ha szexuálisan aktívnak kell lennie, és ha a menopauzális női partnerrel rendelkeznek, akkor a fogamzásgátlás elfogadható formáját kell használni.

Az ebben a kísérletben megengedett megfelelő fogamzásgátlás a következő:

• Hormonális fogamzásgátlók, például kombinált orális fogamzásgátlók
• Intrauterin eszközök vagy intrauterin rendszer (IUS) beültetése
• Elzáródási módszerek (spermicidek és óvszer/spermicidek és hüvelyi membrán fogamzásgátláshoz, hüvelyi szivacsok vagy nyaki kupak) • Elzáródási módszerek (spermicidek és óvszer/spermicidek és hüvelyi membrán a fogamzásgátláshoz, hüvelyi szivacsok vagy méhnyak kupak)
• Sterilizációs műtét, például a nőkben lévő tubális ligálás és a vazektómiai férfiakban. 12. A posztmenopauzális állapot vagy a negatív húgyúti vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka a nők premenopauzális betegeinek. A nőket posztmenopauzálisnak kell tekinteni, ha 12 hónapig amenorrhoe -k, alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények vonatkoznak:
• Az 50 évesnél fiatalabb nőket posztmenopauzálisnak tekintik, ha 12 hónapig vagy annál több hónapig amenorrhoe-ként végeznek, az exogén hormonális kezelések megszüntetése után, és ha luteinizáló hormon- és tüszők stimuláló hormonszintet tartalmaznak az intézmény posztmenopauzális tartományában (bilaterális ooforektómia vagy hysterecomy).

• A ≥50 éves nőket posztmenopauzálisnak tekintik, ha 12 hónapig vagy annál nagyobb mértékben amenorrhoe-k, az összes exogén hormonális kezelés megszűnése után, sugárterápiás menopauza volt az utolsó menopauza> 1 évvel ezelőtti kemoterápiával, bilaterialis, bilateri, bilateri, bilateri, bilaterális, vagy alsó, vagy alsó műtéti műtéti sterilizációval (bilateralis ooforectomia, bilateralis. hiszterektómia).

  13.

Kizárási kritériumok:

• 1. potenciálisan gyógyító kezelésre jogosult (műtéti reszekció, rádiófrekvenciás abláció vagy azonnali májátültetés).

  2. Korábbi kezelés anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-citotoxikus T-limfocitákhoz kapcsolódó antigén-4 (anti-CTLA-4) antitesttel, vagy bármilyen más antitesttel vagy gyógyszer-klinikai klinikai vizsgálatot célozva, vagyis a korábbi durvalumab és/vagy a remainikus klinikai vizsgálatot célozva.

  3. A szervátültetés vagy a hematopoietikus őssejt -transzplantáció története.

  4. Bármely más egyidejű rosszindulatú daganat, kivéve a megfelelően kezelt bazális sejt- vagy laphámsejtrákot, az in situ méhnyakrákot, a papilláris pajzsmirigyrákot, a korai gyomorrákot vagy más rákot, amelyeknél a beteg legalább öt éve betegségmentes volt.

  5. A súlyos kontraszt allergia története (azaz anafilaxis) nem ellenőrzött premedikációval.

  6. Bármely feltétel, amely a vizsgáló véleménye szerint zavarja a vizsgálati termék (IP) értékelését vagy a betegbiztonság vagy a tanulmányi eredmények értelmezését.

  7. A vizsgálati gyógyszer elmúlt 8 hét vagy 5 fele életének egy másik klinikai vizsgálatában való részvétel, attól függően, hogy melyik hosszabb, a szűrés előtt.

  8. Egyidejű beiratkozás egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha ez egy megfigyelő (nem intervenciós) klinikai vizsgálat vagy az intervenciós vizsgálat követési ideje alatt.

  9. Ha az ágens ütemtervének vagy PK tulajdonságai miatt nem történt elegendő mosási idő, hosszabb mosási periódusra lesz szükség, a nyomozó által meghatározottak szerint.

  10. Bármely megoldatlan toxicitás NCI-CTCAE ≥2 fokozatú, a korábbi rákellenes terápiából, az alopecia, a vitiligo és a befogadási kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékek kivételével.

• A ≥2 fokozatú neuropathiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgálati orvossal folytatott konzultáció után.

• A visszafordíthatatlan toxicitású betegeket, akik nem várhatóan súlyosbodnak a durvalumab -kezeléssel és/vagy a tremelimumab -nal, a vizsgáló belátása szerint beilleszthetők.

  11. Bármely egyidejű kemoterápia, IP, biológiai vagy hormonterápia rákkezelésre. A hormonterápia egyidejű használata nem rákhoz kapcsolódó körülmények között (például hormonpótló terápia) elfogadható.

  12. Előzetes máj sugárterápia, beleértve a teljes test besugárzását (TBI) HCC vagy más rosszindulatú daganat esetén.

  13. Az IP első adagját megelőző 28 napon belül (a vizsgáló által meghatározott) fő műtéti eljárás (a vizsgáló által meghatározottak szerint). Megjegyzés: Az izolált léziók helyi műtéte a palliatív szándék érdekében elfogadható.

  14. Aktív vagy előzetes dokumentált autoimmun vagy gyulladásos rendellenességek (ideértve a gyulladásos bélbetegséget [például kolitisz vagy Crohn -kór], diverticulitis [kivéve a divertikulózist] uveitis stb.]). Az alábbiakban kivételt képezünk e kritérium alól:

• Vitiligo vagy alopecia betegek
• A hypothyreosisban szenvedő betegek (például a Hashimoto -szindrómát követve) stabilak a hormonpótláson
• Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
• Az elmúlt öt évben aktív betegség nélküli betegeket be lehet vonni, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultáció után

• Celiacus betegségben szenvedő betegek csak étrend által ellenőrzött betegek 15. Nem ellenőrzött, intercurrent betegség, ideértve, de nem kizárólag, a folyamatos vagy aktív fertőzésre, a tüneti pangásos szívelégtelenségre, az ellenőrizetlen hipertóniára, az instabil angina pectoris, a szívritmuszia, (AES), vagy veszélyezteti a beteg azon képességét, hogy írásbeli tájékozott hozzájárulást adjon.

  16. A leptomeningeális karcinomatózis története. 17. Az aktív primer immunhiány története, ideértve az emberi immunhiány vírus ismert pozitív teszteit (HIV 1/2 antitestek).

  18. aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai történelem, a fizikai vizsgálat és a radiográfiai eredmények, valamint a TB -tesztelés a helyi gyakorlatnak megfelelően), a HBV vagy a HCV krónikus fertőzése kivételével. A krónikus HBV -fertőzésben szenvedő résztvevők (pozitív hepatitis B felületi antigén [HBSAG] és/vagy kimutatható HBV DNS) jogosultak, ha maguk (T) IDE analóg kezelést kapnak, az orvos megítélése és a helyi gyakorlati iránymutatásoknak megfelelően. Azok, akiknek múltja vagy oldott HBV-fertőzése van (az anti-hepatitis B-antitest jelenléte és a HBSAG hiánya) szintén jogosultak. A krónikus HCV -fertőzés esetén a HCV antitestre pozitív résztvevők csak akkor jogosultak, ha a HCV RNS polimeráz láncreakciója negatív.

  19. Az immunszuppresszív gyógyszerek jelenlegi vagy előzetes használata a durvalumab és/vagy a tremelimumab első adagját megelőző 14 napon belül. Az alábbiakban kivételt képezünk e kritérium alól:

• Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (például intra ízületi injekció)
• A szisztémás kortikoszteroidok fiziológiai dózisokban nem haladják meg a 10 mg prednizonot vagy annak egyenértékét
• A szteroidok a túlérzékenységi reakciók (például a számítógépes tomográfia [CT] szkennelés premedikációjának) premedikációjaként 20. Az élő IP -adagot megelőző 30 napon belül élő, csillapított oltás kézhezvétele.

MEGJEGYZÉS: A betegek, ha beiratkoznak, nem kaphatnak élő oltást, miközben IP -t fogadnak, és akár 30 nappal az utolsó IP -adag után.

21. Terhes vagy szoptató, vagy férfi vagy női betegek, akiknek a szaporodást nem hajlandóak a szűréstől 90 nappal a durvalumab és/vagy a tremelimumab, vagy az utolsó tace után 180 nappal a szűréstől 90 napig.

22. ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy a vizsgált gyógyszeres segédanyagokkal szemben.

23. A vizsgáló általi ítélet arról, hogy a beteg nem alkalmas a vizsgálatban való részvételre, és a beteg valószínűleg nem felel meg a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.