Säkerhet och effektivitet av tremelimumab+durvalumab (Medi4736)+TACE i oåterkallelig hepatocellulärt karcinom

Inkluderingskriterier:

• 1. Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar överensstämmelse med kraven och begränsningarna som anges i formuläret Informerat Consent (ICF) och i detta protokoll. Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt nödvändigt tillstånd från patientens/juridiska representanten innan de utför några protokollrelaterade förfaranden, inklusive screeningutvärderingar.

  2. Man eller kvinna, åldern ≥19 år vid studieinträde. 3. Diagnosen med entydig HCC bekräftade histologiskt eller diagnostiserat radiologiskt enligt American Association för studien av riktlinjer för leversjukdomar.

  4. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Staging Intermediate (B) Stage eller BCLC Advanced Stage (C) HCC med eller utan minimal extrahepatisk sjukdom (enkelorganmetastas, ≤5 metastatiska lesioner).

  5. Måste ha minst 1 obehandlad mätbar sjukdom (obehandlad mållesion, dvs. en livskraftig lesion som aldrig har behandlats med locoregional behandling [transarteriell kemoembolisering {TACE}, TARE, perkutan etanolinjektionsterapi, eller radiofrekvensbblering]).

  6. Barn-pugh-poäng 5 eller 6 poäng (barn-pugh klass A). 7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestandatatus på 0 eller 1. 8. Livslängd på ≥ 12 veckor. 9. Kroppsvikt> 30 kg. 10. Tillräcklig normal organ och märgfunktion enligt definitionen nedan:

• Hemoglobin ≥9,0 g/dl
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500 per mm3
• Trombocytantal ≥75 000 per mm3
• Albumin ≥2,8 g/dl
• Serumbilirubin ≤1,5 ​​x Institutionell övre gräns för normal (ULN). (Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som främst är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast kommer att tillåtas i samråd med utredaren).
• Aspartataminotransferas (AST) (serum glutamisk-oxaloättiketiskt transaminas [SGOT])/ alaninaminotransferas (ALT) (serum glutamiskt pyruviskt transaminas [SGPT]) ≤5 X Institutionellt uln
• Uppmätt kreatininclearance (CL)> 40 ml/min eller beräknat kreatininclearance Cl> 40 ml/min av Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance:

Män:

Kreatinin Cl (ml/min) kvinnor:

Kreatinin Cl (ml/min)

• Vikt (kg) x (140 - ålder) 72 x serumkreatinin (mg/dl)
• Vikt (kg) x (140 - ålder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dl) 11. Kvinnliga patienter måste vara antingen postmenopausal eller, om de är premenopausal, måste ha ett negativt graviditetstest och gå med på att använda två former av preventivmedel, om de är sexuellt aktivt under deras studiedeltagande.

Manliga patienter måste vara kirurgiskt sterila eller, om de är sexuellt aktiva och ha en kvinnlig partner före menopausen då, måste använda en acceptabel form av preventivmedel.

Tillräcklig preventivmedel tillåtet i denna rättegång är följande:

• Hormonella preventivmedel som kombinerat oralt preventivpiller
• Intrauterina enheter eller implantation av intrauterint system (IUS)
• Blockeringsmetoder (spermicider och kondomer/spermicider och vaginal membran för preventivmedel, vaginala svampar eller livmoderhalslock) • Blockeringsmetoder (spermicider och kondomer/spermicider och vaginal membran för preventivmedel, vaginalsponger eller livmoderhalscap)
• Steriliseringskirurgi såsom tubal ligering hos kvinnor och vasektomi hos män. 12. Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausal om de har varit amenorrhoeic i 12 månader utan alternativ medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:
• Kvinnor <50 års ålder skulle betraktas som postmenopausal om de har varit amenorrhoeic i 12 månader eller mer efter upphörande av exogena hormonella behandlingar och om de har luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormonnivåer i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgått kirurgiskt sterilisering (stilateralt oophory-oropomy).

• Kvinnor ≥50 år skulle betraktas som postmenopausal om de har varit amenorrhoeic i 12 månader eller mer efter upphörande av alla exogena hormonella behandlingar, hade strålningsinducerad menopaus med sista menstruation> 1 år sedan, hade kemoterapi-inducerad menopa med sista mitten> 1 år sedan, eller underhållet kirurgiskt sterilisering (Bilateral OOPHOMOPECEMOPECEMOMOMOMAGEMOMAGEMOMAGEMOMAGE OMORAMAGE ANDAL OMORALA ORALAGEMOMAGE ANDAL ANDAL ORALEMAGE ORALAGE ANDAL ORALEGAM ALLERAL ANDAL ORALEGA ORDALE ORAGE ANDELSAL ORGOMERA ORSALTERING hysterektomi).

  13. Patienten är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet inklusive behandling och schemalagda besök och undersökningar inklusive uppföljning.

Uteslutningskriterier:

• 1. Berättigad till potentiellt botande behandling (kirurgisk resektion, radiofrekvensablation eller omedelbar levertransplantation).

  2. Prior treatment with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti- Cytotoxic T-lymphocyte- associated antigen-4 (anti-CTLA-4) antibody, or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or immune pathways, including prior randomization or treatment in a previous durvalumab and/or tremelimumab clinical study regardless of treatment armuppdrag.

  3. Historik om organtransplantation eller hematopoietisk stamcelltransplantation.

  4. Varje annan samtidig malignitet, med undantag för behandlade basalcell eller skivepitelcancer på plats, livmoderhalscancer, papillär sköldkörtelcancer, tidig gastrisk cancer eller annan cancer för vilken patienten har varit sjukdomsfri i minst fem år.

  5. En historia av en allvarlig kontrastallergi (dvs. Anafylax) inte kontrollerad med premedikering.

  6. Varje villkor som enligt utredarens åsikt skulle störa utvärderingen av undersökningsprodukten (IP) eller tolkning av patientsäkerhet eller studieresultat.

  7. Deltagande i en annan klinisk studie med en IP under de senaste 8 veckorna eller 5 halveringstiderna i studiemedlet, beroende på vad som är längre, före screening.

  8. Samtidig registrering i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observation (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie.

  9. Mottagande av den sista dosen av anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, riktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar) ≤1 cykellängd eller 14 dagar, beroende på vad som är längre, före den första dosen av studiemedicin. Om tillräcklig tvätttid inte har inträffat på grund av schemat eller PK-egenskaper hos en agent krävs en längre uttväggningsperiod, som bestäms av utredaren.

  10. Eventuell olösta toxicitet NCI-CTCAE Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag av Alopecia, Vitiligo och laboratorievärden som definieras i inkluderingskriterierna.

• Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.

• Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras genom behandling med durvalumab och/eller tremelimumab kan inkluderas efter utredarens bedömning.

  11. Eventuell samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonbehandling för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabel.

  12. Tidigare leverstrålningsterapi inklusive total kroppsbestrålning (TBI) för HCC eller annan malignitet.

  13. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner för palliativ avsikt är acceptabelt.

  14. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [e.g., colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveit, etc.]). Följande är undantag från detta kriterium:

• Patienter med vitiligo eller alopecia
• Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto -syndrom) stabilt vid hormonersättning
• Något kroniskt hudtillstånd som inte kräver systemisk terapi
• Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men först efter samråd med studieläkaren

• Patienter med celiaki som kontrolleras av diet ensam 15. Uncontrolled intercurrent illness, including but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, interstitial lung disease, serious chronic gastrointestinal conditions associated with diarrhea, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirement, substantially increase risk of incurring adverse händelser (AES) eller komprometterar patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.

  16. Leptomeningeal carcinomatoshistoria. 17. Historik om aktiv primär immunbrist, inklusive kända positiva tester för humant immunbristvirus (HIV 1/2 antikroppar).

  18. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB -test i linje med lokal praxis), utom kronisk infektion av HBV eller HCV. Deltagare med kronisk HBV -infektion (positiv hepatit B -ytantigen [HBSAG] och/eller detekterbar HBV -DNA) är berättigade om de får nukleos (T) IDE -analog behandling, bestämd av läkarens bedömning och i enlighet med lokala praxisriktlinjer. De med ett förflutet eller upplöst HBV-infektion (definierad som närvaro av anti-hepatit B-kärnantikropp och frånvaro av HBSAG) är också berättigade. För kronisk HCV -infektion är deltagarna positiva för HCV -antikropp endast berättigade om polymeraskedjereaktion för HCV RNA är negativ.

  19. Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicinering inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab och/eller tremelimumab. Följande är undantag från detta kriterium:

• Intranasal, inhalerade, topiska steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
• Systemiska kortikosteroider vid fysiologiska doser för att inte överstiga 10 mg/dag av prednison eller dess motsvarighet
• Steroider som premedikering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. datortomografi [CT] skanning av premedikering) 20. Mottagande av levande dämpat vaccin inom 30 dagar före den första IP -dosen.

Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin medan de får IP och upp till 30 dagar efter den sista IP -dosen.

21. Kvinnliga patienter som är gravida eller amning eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv födelse från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab och/eller tremelimumab, eller 180 dagar efter den sista TACE.

22. Känd allergi eller överkänslighet för något av studieläkemedlen eller något av studiedäkemedel.

23. Dom av utredaren att patienten är olämplig att delta i studien och patienten är osannolikt att följa studieprocedurer, begränsningar och krav.