Sicherheit und Wirksamkeit von Tremelimumab+Durvalumab (Medi4736)+TACE bei nicht resezierbarem hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

• 1. In der Lage ist, eine unterschriebene Einverständniserklärung zu geben, die die Einhaltung der im Formulierungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführten Einschränkungen enthält. Schriftige Einverständniserklärung und eine lokal erforderliche Genehmigung des Patienten/gesetzlichen Vertreters, bevor protokollbezogene Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, durchgeführt wurden.

  2. männlich oder weiblich, ≥ 19 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts. 3. DIAGNOLDED MIT EIMIVOCAL HCC bestätigte histologisch oder diagnostiziert nach der American Association für die Untersuchung der Lebererkrankungspraxisrichtlinie.

  4. Barcelona Klinikleberkrebs (BCLC) Intermediate (B) Stadium oder BCLC Advanced Stadium (C) HCC mit oder ohne minimale extrahepatische Erkrankung (Single-Organ-Metastasierung, ≤5 metastatische Läsionen).

  5. muss mindestens 1 unbehandelte messbare Erkrankung haben (unbehandelte Zielläsion, d. H. Eine lebensfähige Läsion, die nie mit einer lokoregionalen Behandlung behandelt wurde [transarterielle Chemoembolisierung (TACE}, TARE, perkutane Ethanolinjektionstherapie oder Radiofrequenz -Ablation]).

  6. Kinder-Pugh Score 5 oder 6 Punkte (Kinder-Pugh-Klasse A). 7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus von 0 oder 1. 8. Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen. 9. Körpergewicht> 30 kg. 10. Angemessene normale Organ- und Markfunktionen wie unten definiert:

• Hämoglobin ≥9,0 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500 pro mm3
• Thrombozytenzahl ≥ 75.000 pro mm3
• Albumin ≥ 2,8 g/dl
• Serum Bilirubin ≤ 1,5 x Institutionelle Obergrenze der Normalen (ULN). (Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert -Syndrom (persistent oder rezidivierende Hyperbilirubinämie, die in Abwesenheit von Hämolyse oder hepatischer Pathologie vorwiegend unkonjugiert ist), der nur in Absprache mit dem Ermittler zulässig ist).
• Aspartataminotransferase (AST) (Serumglutamic-Oxalaaceticet-Transaminase [SGOT])/ Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serumglutamic Pyruv-Transaminase [SGPT]) ≤5 x institutionelle ULN
• Gemessene Kreatinin-Clearance (CL)> 40 ml/min oder berechnete Kreatinin-Clearance Cl> 40 ml/min von der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder bis zur 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Creatinin-Clearance:

Männer:

Kreatinin Cl (Ml/min) Frauen:

Kreatinin Cl (ml/min)

• Gewicht (kg) x (140 - Alter) 72 x Serumkreatinin (mg/dl)
• Gewicht (kg) x (140 - Alter) x 0,85 72 x Serumkreatinin (mg/dl) 11. Weibliche Patienten müssen entweder postmenopausal sein oder, falls vor der Menopause, einen negativen Schwangerschaftstest durchführen und sich darauf einigen, 2 Formen der Empfängnisverhütung zu verwenden, wenn sie während ihrer Studienteilung sexuell aktiv sind.

Männliche Patienten müssen chirurgisch steril sein oder, wenn sie sexuell aktiv sind und eine Partnerin vor der Menopause haben, eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung verwenden.

Eine angemessene Empfängnisverhütung in diesem Prozess ist wie folgt:

• Hormonelle Kontrazeptiva wie kombinierte orale Verhütungspille
• Intrauteriner Geräte oder die Implantation des intrauterinen Systems (IUS)
• Blockierungsmethoden (Spermizide und Kondome/Spermizide und vaginale Zwerchfell für Verhütung, Vaginalschwämme oder Halskappe) • Blockierungsmethoden (Spermizide und Kondome/Spermizide und Vaginalmembran zur Empfängnisverhütung, Vaginalponges oder Cervical Cap))
• Sterilisationsoperation wie Tubenligation bei Frauen und Vasektomie bei Männern. 12. Hinweise auf einen Postmenopausalstatus oder ein negativer Harn- oder Serumschwangerschaftstest für weibliche Vormenopausepatienten. Frauen werden als postmenopausal angesehen, wenn sie seit 12 Monaten Amenorrhoein ohne alternative medizinische Ursache sind. Die folgenden altersspezifischen Anforderungen gelten:
• Frauen <50 Jahre alt wären nach der Menopause, wenn sie nach 12 Monaten oder länger nach Einstellung exogener hormonaler Behandlungen amenorrhoisch wären und wenn sie in der postmenopausalen Reichweite oder einer chirurgischen Sterilisation ein luteinisierendes Hormon- und Follikel-stimulierende Hormonspiegel haben (Bilateral-Oophorektom) oder Hysterektom).

• Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren würden als postmenopausal angesehen, wenn sie nach 12 Monaten oder länger Amenorrhoeis nach Beendigung aller exogenen hormonalen Behandlungen wären, und hätten vor 1 Jahr eine Strahlungsinduzierung von Wechseljahren. Hysterektomie).

  13. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich einer Behandlung und geplanten Besuchen und Untersuchungen, einschließlich der Nachuntersuchung.

Ausschlusskriterien:

• 1. für eine potenziell kurative Behandlung (chirurgische Resektion, Hochfrequenzablation oder sofortige Lebertransplantation).

  2. Prior treatment with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti- Cytotoxic T-lymphocyte- associated antigen-4 (anti-CTLA-4) antibody, or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or immune pathways, including prior randomization or treatment in a previous durvalumab and/or tremelimumab clinical study regardless of treatment arm Abtretung.

  3. Vorgeschichte der Organtransplantation oder der hämatopoetischen Stammzelltransplantation.

  V.

  5. Eine Vorgeschichte einer schweren Kontrastallergie (d.h. Anaphylaxie) nicht mit Prämedikation kontrolliert.

  6. Jede Bedingung, die nach Meinung des Forschers die Bewertung des Untersuchungsprodukts (IP) oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.

  7. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem IP in den letzten 8 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Studienmedikaments, je nachdem, was vor dem Screening länger ist.

  8. Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.

  9. Erhalt der letzten Dosis der Antikrebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokriner Therapie, gezielte Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper) ≤ 1 Zykluslänge oder 14 Tage, je nachdem, was noch länger ist, vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Wenn aufgrund des Zeitplans oder der PK-Eigenschaften eines Wirkstoffs keine ausreichende Auswaschzeit aufgetreten ist, ist eine längere Auswaschzeit erforderlich, wie vom Ermittler festgelegt.

  10. Jede ungelöste Toxizität NCI-CTCAE-Grad ≥2 aus früherer Antikrebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und Laborwerten, die in den Einschlusskriterien definiert sind.

• Patienten mit Grad ≥2 Neuropathie werden nach Absprache mit dem Untersuchungsarzt von Fall zu Fall bewertet.

• Patienten mit irreversibler Toxizität werden nicht angemessen erwartet, dass sie durch Behandlung mit Durvalumab und/oder Tremelimumab nach Ermessen des Forschers einbezogen werden können.

  11. Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung der hormonellen Therapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.

  12. Vorherige Leberstrahlentherapie einschließlich der Bestrahlung des Gesamtkörpers (TBI) für HCC oder andere Malignität.

  13. Ein Hauptchirurgieverfahren (wie vom Ermittler definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP -Dosis. Hinweis: Die lokale Operation von isolierten Läsionen zur Palliativabsicht ist akzeptabel.

  14. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [e.g., colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, Uveitis usw.]). Im Folgenden finden Sie Ausnahmen von diesem Kriterium:

• Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
• Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto -Syndrom), die auf Hormonersatz stabil sind
• Jeder chronische Hauterkrankung, der keine systemische Therapie erfordert
• Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch erst nach Absprache mit dem Studienarzt

• Patienten mit Zöliakie, die allein durch Ernährung kontrolliert werden 15. Uncontrolled intercurrent illness, including but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, interstitial lung disease, serious chronic gastrointestinal conditions associated with diarrhea, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirement, substantially increase risk of incurring adverse events (AES) oder gefährden die Fähigkeit des Patienten, eine schriftliche Einverständniserklärung zu erteilen.

  16. Vorgeschichte der Leptomeningealen Karzinomatose. 17. Vorgeschichte aktiver primärer Immunschwäche, einschließlich bekannter positiver Tests für das menschliche Immundefizienzvirus (HIV 1/2 -Antikörper).

  18. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die klinische Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde sowie TB -Tests im Einklang mit der lokalen Praxis umfasst), außer als chronische Infektion von HBV oder HCV. Teilnehmer mit chronischer HBV -Infektion (positive Hepatitis -B -Oberflächenantigen [HBSAG] und/oder nachweisbare HBV -DNA) sind berechtigt, wenn sie Nucleos (T) IDE -Analogbehandlung erhalten, wie durch das Urteil des Arztes und entsprechend den lokalen Richtlinien der Praxis festgelegt. Diejenigen mit einer vergangenen oder aufgelösten HBV-Infektion (definiert als das Vorhandensein eines Anti-Hepatitis-B-Kernantikörpers und des Fehlens von HBSAG) sind ebenfalls berechtigt. Bei einer chronischen HCV -Infektion können die Teilnehmer, die positiv für HCV -Antikörper sind, nur dann in Frage kommen, wenn die Polymerasekettenreaktion für HCV -RNA negativ ist.

  19. Strom- oder vorherige Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab und/oder Tremelimumab. Im Folgenden finden Sie Ausnahmen von diesem Kriterium:

• Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intra -artikuläre Injektion)
• Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder deren Äquivalent nicht überschreiten sollen
• Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Computertomographie [CT] Scan -Prämedikation) 20. Erhalt eines lebenden Impfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP -Dosis.

HINWEIS: Wenn die Patienten eingeschrieben sind, sollten sie während des IP -IP und bis zu 30 Tage nach der letzten IP -Dosis keinen lebenden Impfstoff erhalten.

21. weibliche Patienten, die schwanger oder stillen oder männliche oder weibliche Patienten mit Fortpflanzungspotential sind, die nicht bereit sind, eine wirksame Geburt vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis von Durvalumab und/oder Tremelimumab oder 180 Tage nach dem letzten TACE zu verwenden.

22. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eine der Studienmedikamente oder eines der Studienmedikamenten.

23. Beurteilung des Ermittlers, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist, und der Patient ist unwahrscheinlich, dass die Studienverfahren, -beschränkungen und -anforderungen einhalten.