Sikkerhed og effektivitet af tremelimumab+durvalumab (MEDI4736)+TACE i uanvendelig hepatocellulært karcinom

Inkluderingskriterier:

• 1. i stand til at give underskrevet informeret samtykke, der inkluderer overholdelse af krav og begrænsninger, der er anført i den informerede samtykkeformular (ICF) og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt krævet tilladelse fra patienten/den juridiske repræsentant inden udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.

  2. mand eller kvinde, i alderen ≥19 år på studietidspunktet. 3. diagnosticeret med utvetydig HCC bekræftet histologisk eller diagnosticeret radiologisk ifølge American Association for the Study of Liver Diseases Practice Guideline.

  4. Barcelona Clinic Lever Cancer (BCLC) iscenesættelsesmellemprodukt (B) -stadium eller BCLC Advanced Stage (C) HCC med eller uden minimal ekstrahepatisk sygdom (enkeltorganmetastase, ≤5 metastatiske læsioner).

  3.

  6. Child-Pugh Score 5 eller 6 point (Child-Pugh klasse A). 7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status på 0 eller 1. 8. Leve forventning på ≥ 12 uger. 9. kropsvægt> 30 kg. 10. Tilstrækkelig normal organ og marv fungerer som defineret nedenfor:

• Hemoglobin ≥9,0 g/dL
• Absolut Neutrophil Count (ANC) ≥1500 pr. MM3
• Blodpladetælling ≥75.000 pr. Mm3
• Albumin ≥2,8 g/dl
• Serum bilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre grænse for normal (ULN). (Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil være tilladt i samråd med efterforskeren).
• Aspartataminotransferase (AST) (serum glutamisk oxaloedisk transaminase [SGOT])/ alaninaminotransferase (ALT) (serum glutamisk pyruvisk transaminase [SGPT]) ≤5 x institutionel ULN
• Målt kreatinin clearance (CL)> 40 ml/min eller beregnet kreatinin clearance Cl> 40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatinin clearance:

Hanner:

Kreatinin CL (ml/min) hunner:

Kreatinin CL (ml/min)

• Vægt (kg) x (140 - alder) 72 x serumkreatinin (mg/dl)
• Vægt (kg) x (140 - alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dl) 11. Kvindelige patienter skal være enten postmenopausal eller, hvis premenopausal, skal have en negativ graviditetstest og blive enige om at bruge 2 former for prævention, hvis de er seksuelt aktiv under deres undersøgelsesdeltagelse.

Mandlige patienter skal være kirurgisk sterile eller, hvis de seksuelt aktive og have en pre-menopausal kvindelig partner, skal bruge en acceptabel form for prævention.

Tilstrækkelig prævention, der er tilladt i denne retssag, er som følger:

• Hormonelle prævention, såsom kombineret oral prævention pille
• Intrauterine enheder eller implantation af intrauterin system (IUS)
• Blokeringsmetoder (spermicider og kondomer/spermicider og vaginal membran til prævention, vaginale svampe eller livmoderhalscap) • Blokeringsmetoder (spermicider og kondomer/spermicider og vaginal membran til prævention, vaginale svamp eller livmoderhalshupe)
• Steriliseringskirurgi såsom tubal ligering hos kvinder og vasektomi hos mænd. 12. Bevis for postmenopausal status eller negativ urin- eller serum graviditetstest for kvindelige premenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausal, hvis de har været amenorrhoeic i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. De følgende aldersspecifikke krav gælder:
• Kvinder <50 år vil blive betragtet som postmenopausal, hvis de har været amenorrhoeic i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonelle behandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i postmenopausal-området for institutionen eller underwent kirurgisk sterilisering (bilateralt oophorectomy eller hysterectomy).

• Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausal, hvis de har været amenorrhoeic i 12 måneder eller mere efter ophør med alle eksogene hormonelle behandlinger, havde strålingsinduceret overgangsalder med sidste menstruation> 1 år siden, havde kemoterapi-induceret menopause med sidste menighed> 1 år siden eller underwent kirurgisk sterilisering (Bilateral Oophorectomaus, Bilateral Salpingektomi eller hysterektomi).

  13. Patient er villig og i stand til at overholde protokollen i løbet af undersøgelsens varighed, herunder gennemgå behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Berettiget til potentielt helbredende behandling (kirurgisk resektion, radiofrekvensablation eller øjeblikkelig levertransplantation).

  2. Forudgående behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (anti-CTLA-4) antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod-celle-co-stimulering eller immunpathways, herunder forudgående randomisering eller behandling i en tidligere durvalumaM og eller tremlimimel-undersøgelse eller immunpathways, herunder forudgående randomisering eller behandling i en tidligere durvalaM og medikament, der er målrettet mod eller tremlimimelimel. tildeling af behandlingsarm.

  3. Historie om organtransplantation eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

  4. Enhver anden samtidig malignitet bortset fra tilstrækkelig behandlet basalcelle eller pladecelleskindekræft, in situ livmoderhalskræft, papillær skjoldbruskkirtelkræft, tidlig gastrisk kræft eller anden kræft, for hvilken patienten har været sygdomsfri i mindst fem år.

  5. En historie med en alvorlig kontrastallergi (dvs. Anafylaksi) ikke kontrolleret med premedikering.

  6. Enhver betingelse, der efter efterforskerens mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesproduktet (IP) eller fortolkning af patientsikkerheds- eller undersøgelsesresultater.

  7. Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse med en IP i de sidste 8 uger eller 5 halveringstider af undersøgelsesmedicinen, alt efter hvad der er længere, inden screeningen.

  8. Samtidig tilmelding til en anden klinisk undersøgelse, medmindre det er en observationsmæssig (ikke-interventions) klinisk undersøgelse eller i opfølgningsperioden for en interventionsundersøgelse.

  9. Modtagelse af den sidste dosis af anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) ≤ 1 cykluslængde eller 14 dage, uanset hvad der er længere, inden den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis der ikke er opstået tilstrækkelig udvaskningstid på grund af en agents tidsplan eller PK-egenskaber, kræves en længere udvaskningsperiode som bestemt af efterforskeren.

  10. Enhver uopløst toksicitet NCI-CTCAE-grad ≥2 fra tidligere anticancerterapi med undtagelse af alopecia, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inkluderingskriterierne.

• Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter konsultation med studielægen.

• Patienter med irreversibel toksicitet forventes ikke med rimelighed at blive forværret ved behandling med durvalumab og/eller tremelimumab kan inkluderes efter efterforskerens skøn.

  11. Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. Hormonudskiftningsterapi) er acceptabel.

  12. Forudgående levertrålebehandling inklusive total kropsbestråling (TBI) for HCC eller anden malignitet.

  13. Stor kirurgisk procedure (som defineret af efterforskeren) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner for palliativ intention er acceptabel.

  14. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [e.g., colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid Arthritis, hypophysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

• Patienter med vitiligo eller alopecia
• Patienter med hypothyreoidisme (f.eks. Følger Hashimoto syndrom) stabilt ved udskiftning af hormoner
• Enhver kronisk hudtilstand, der ikke kræver systemisk terapi
• Patienter uden aktiv sygdom i de sidste 5 år kan være inkluderet, men først efter konsultation med undersøgelseslægeren

• Patienter med cøliaki, der kontrolleres af diæt alene 15. Ukontrolleret samlere sygdom, herunder men ikke begrænset til, løbende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlig kronisk gastrointestinal tilstande forbundet med diarré, eller psykiatrisk sygdom/social situationer, der ville begrænse det med undersøgelsesbehov, underundersøgelsesrisiko i en del af en del af en del af en del Bivirkninger (AES) eller kompromitterer patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.

  16. Historie om leptomeningeal carcinomatosis. 17. Historie om aktiv primær immundefekt, herunder kendte positive tests for human immundefektvirus (HIV 1/2 antistoffer).

  18. Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB -test i tråd med lokal praksis), bortset fra kronisk infektion af HBV eller HCV. Deltagere med kronisk HBV -infektion (positiv hepatitis B -overfladeantigen [HBsAg] og/eller påviselig HBV -DNA) er berettigede, hvis de modtager nukleos (T) IDE -analog behandling, som bestemt af lægens dom og i overensstemmelse med lokale praksisretningslinjer. Dem med en fortid eller opløst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​anti-hepatitis B-kerneantistof og fravær af HBsAg) er også berettigede. For kronisk HCV -infektion er deltagere, der er positive for HCV -antistof, kun berettigede, hvis polymerasekædereaktion for HCV RNA er negativ.

  19. Nuværende eller forudgående anvendelse af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab og/eller tremelimumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

• Intranasale, inhalerede, aktuelle steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. Intra artikulær injektion)
• Systemiske kortikosteroider ved fysiologiske doser, der ikke overstiger 10 mg/dag prednison eller dets tilsvarende
• Steroider som præmedikering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. Computertomografi [CT] scanning af præmedikering) 20. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP.

Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, skal ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis IP.

21. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktivt potentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv fødsel fra screening til 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab og/eller tremelimumab eller 180 dage efter den sidste TACE.

22. Kendt allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinerne eller nogen af ​​undersøgelsesmedicinske excipienser.

23. Dom af efterforskeren om, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og at patienten sandsynligvis ikke vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.