Veiligheid en werkzaamheid van tremelimumab+durvalumab (Medi4736)+tace in niet -resecteerbaar hepatocellulair carcinoom

Inclusiecriteria:

• 1. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het Informed Cotent Form (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en elke lokaal vereiste autorisatie van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.

  2. Mannelijk of vrouwelijk, ≥19 jaar oud op het moment van onderzoek naar de studie. 3. Gediagnosticeerd met ondubbelzinnige HCC bevestigde histologisch of gediagnosticeerd radiologisch volgens de American Association for the Study of Lever Diseases Practice Richtlijn.

  4. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Staging Intermediate (B) stadium of BCLC Advanced Stage (C) HCC met of zonder minimale extrahepatische ziekte (metastase met één organisatie, ≤5 metastatische laesies).

  5. Moet ten minste 1 onbehandelde meetbare ziekte hebben (onbehandelde doellaesie, d.w.z. een levensvatbare laesie die nooit is behandeld met locoregionale behandeling [transarteriële chemo -embolisatie {tace}, tare, percutane ethanol -injectietherapie of radiofrequente ablatie]).

  6. Kinderpugh-score 5 of 6 punten (Klasse A). 7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1. 8. Levensverwachting van ≥ 12 weken. 9. Lichaamsgewicht> 30 kg. 10. Adequate normaal orgaan- en mergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

• Hemoglobine ≥9,0 g/dl
• Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥1500 per mm3
• Ploedplaatjestelling ≥75.000 per mm3
• Albumine ≥2,8 g/dl
• Serum bilirubine ≤1,5 ​​x Institutionele bovengrens van normaal (ULN). (Dit is niet van toepassing op patiënten met het bevestigde syndroom van Gilbert (aanhoudende of recidiverende hyperbilirubinemie die voornamelijk niet wordt geconjugeerd in afwezigheid van hemolyse of hepatische pathologie), die alleen toegestaan ​​is in overleg met de onderzoeker).
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutamic-oxaloacetisch transaminase [SGOT])/ alanine-aminotransferase (ALT) (serum glutamisch pyruvisch transaminase [SGPT]) ≤5 x institutionele uln
• Gemeten creatinine-klaring (CL)> 40 ml/min of berekende creatinine klaring Cl> 40 ml/min door de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urinecollectie voor het bepalen van creatinineveiliging:

Mannetjes:

Creatinine CL (ml/min) Vrouwtjes:

Creatinine CL (ml/min)

• Gewicht (kg) x (140 - leeftijd) 72 x serumcreatinine (mg/dl)
• Gewicht (kg) x (140 - leeftijd) x 0,85 72 x serumcreatinine (mg/dl) 11. Vrouwelijke patiënten moeten postmenopauzaal zijn of, indien premenopauzaal, een negatieve zwangerschapstest moeten hebben en ermee instemmen 2 vormen van anticonceptie te gebruiken, indien seksueel actief tijdens hun deelname van de studie.

Mannelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn of, indien seksueel actief en een pre-menopauzale vrouwelijke partner hebben, moeten dan een acceptabele vorm van anticonceptie gebruiken.

Adequate anticonceptie toegestaan ​​in deze proef is als volgt:

• Hormonale anticonceptiva zoals gecombineerde orale anticonceptiepil
• Intra -uteriene apparaten of de implantatie van het intra -uteriene systeem (IUS)
• Blokkeringsmethoden (spermiciden en condooms/spermiciden en vaginaal diafragma voor anticonceptie, vaginale sponzen of cervicale dop) • Blokkeringmethoden (spermiciden en condooms/spermiciden en vaginaal diafragma voor anticonceptie, vaginale spons of cervicale cap)
• Sterilisatiechirurgie zoals tubale ligatie bij vrouwen en vasectomie bij mannen. 12. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen zullen als postmenopauzaal worden beschouwd als ze al 12 maanden AMENORRHOEIC zijn geweest zonder een alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke vereisten zijn van toepassing:
• Vrouwen <50 jaar oud zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze al 12 maanden of meer amenorrhoeisch zijn na beëindiging van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïnisering hormoon en follikel-stimulerende hormoonspiegels in de postmenopauzale bereik voor de instelling hebben voor de instelling of onderworpen aan de instelling van de instelling (bilaterale ooforectomie of hysterectomie of hysterectomie).

• Women ≥50 years of age would be considered postmenopausal if they have been amenorrhoeic for 12 months or more following cessation of all exogenous hormonal treatments, had radiation-induced menopause with last menses >1 year ago, had chemotherapy-induced menopause with last menses >1 year ago, or underwent surgical sterilization (bilateral oophorectomy, bilateral salpingectomy or hysterectomie).

  13. Patiënt is bereid en in staat om te voldoen aan het protocol voor de duur van de studie, waaronder het ondergaan van behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, waaronder follow -up.

Uitsluitingscriteria:

• 1. In aanmerking komen voor mogelijk curatieve behandeling (chirurgische resectie, radiofrequente ablatie of onmiddellijke levertransplantatie).

  2. Eerdere behandeling met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-cytotoxische T-lymfocyten-geassocieerd antigeen-4 (anti-CTLA-4) antilichaam, of ander antilichaam of een ander antilichaam of tremelimale studie, inclusief priorisatie of behandeling in een eerdere durvalum en/of tremel. Toewijzing van de behandelingsarm.

  3. Geschiedenis van orgaantransplantatie of hematopoietische stamceltransplantatie.

  4. Elke andere gelijktijdige maligniteit, behalve voor voldoende behandelde basale cel- of plaveiselcelhuidkanker, in situ baarmoederhalskanker, papillaire schildklierkanker, vroege maagkanker of andere kanker waarvoor de patiënt al minstens vijf jaar ziektevrij is geweest.

  5. Een geschiedenis van een ernstig contrastallergie (d.w.z. anafylaxie) niet gecontroleerd met premedicatie.

  6. Elke voorwaarde die naar de mening van de onderzoeker de evaluatie van het onderzoeksproduct (IP) of interpretatie van patiëntveiligheid of studieresultaten zou verstoren.

  7. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een IP in de afgelopen 8 weken of 5 halfwaardetijd van het studiemens medicijn, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan de screening.

  8. Gelijktijdige inschrijving in een ander klinisch onderzoek, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-up periode van een interventioneel onderzoek.

  9. Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen) ≤1 -cycluslengte of 14 dagen, welke langer is, voorafgaand aan de eerste dosis van het studiegedroge dosis. Als er onvoldoende wasstijd is opgetreden als gevolg van het schema- of PK-eigenschappen van een agent, is een langere uitvalperiode vereist, zoals bepaald door de onderzoeker.

  10. Elke onopgeloste toxiciteit NCI-CTCAE-graad ≥2 van eerdere antikanker-therapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria.

• Patiënten met graad ≥2 neuropathie worden per geval geëvalueerd na overleg met de onderzoeksarts.

• Patiënten met onomkeerbare toxiciteit die niet redelijkerwijs worden verwacht dat ze worden verergerd door behandeling met durvalumab en/of tremelimumab, kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden opgenomen.

  11. Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. Hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.

  12. Eerdere hepatische radiotherapie inclusief totale lichaamsbestraling (TBI) voor HCC of andere maligniteit.

  13. Grote chirurgische procedure (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: lokale chirurgie van geïsoleerde laesies voor palliatieve intentie is acceptabel.

  14. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [e.g., colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveïtis, etc.]). De volgende zijn uitzonderingen op dit criterium:

• Patiënten met vitiligo of alopecia
• Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. Volgende Hashimoto -syndroom) stabiel bij hormoonvervanging
• Elke chronische huidconditie die geen systemische therapie vereist
• Patiënten zonder actieve ziekte kunnen in de afgelopen 5 jaar worden opgenomen, maar pas na overleg met de studie -arts

• Patiënten met coeliakie gecontroleerd door dieet alleen 15. Ongecontroleerde intercurrent -ziekte, inclusief maar niet beperkt tot, lopende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hart aritmie, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastroptinale aandoeningen van advertentie, in aanmerking komende aanwijzingen, in aanmerking komende aanwijzingen, in aanmerking komende aanwijzingen, (AES) of het vermogen van de patiënt in gevaar brengen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

  16. Geschiedenis van Leptomeningeal carcinomatose. 17. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie, inclusief bekende positieve tests voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV 1/2 antilichamen).

  18. Actieve infectie inclusief tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen en tbc -testen omvat in overeenstemming met de lokale praktijk), anders dan chronische infectie van HBV of HCV. Deelnemers met chronische HBV -infectie (positieve hepatitis B oppervlakte -antigeen [HBSAG] en/of detecteerbaar HBV -DNA) komen in aanmerking als ze nucleos (T) IDE -analoge behandeling ontvangen, zoals bepaald door het oordeel van de arts en in overeenstemming met de richtlijnen voor lokale praktijk. Degenen met een verleden of opgeloste HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van anti-hepatitis B-kernantilichaam en afwezigheid van HBsAg) komen ook in aanmerking. Voor chronische HCV -infectie komen de deelnemers positief voor HCV -antilichaam alleen in aanmerking als polymerasekettingreactie voor HCV RNA negatief is.

  19. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab en/of tremelimumab. De volgende zijn uitzonderingen op dit criterium:

• Intranasale, ingeademde, topische steroïden of lokale steroïde -injecties (bijv. Intra -articulaire injectie)
• Systemische corticosteroïden bij fysiologische doses zijn niet meer dan 10 mg/dag prednison of het equivalent ervan
• Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld computertomografie [CT] scan premedicatie) 20. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP.

OPMERKING: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin ontvangen terwijl ze IP ontvangen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.

21. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten met reproductief potentieel die niet bereid zijn om een ​​effectieve geboorte te gebruiken van screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab en/of tremelimumab, of 180 dagen na de laatste Tace.

22. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de studie van de studie -medicijnen.

23. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt ongeschikt is om deel te nemen aan het onderzoek en het is onwaarschijnlijk dat de patiënt voldoet aan onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.