Segurança e eficácia do tremelimumab+durvalumab (MEDI4736)+TACE em carcinoma hepatocelular irressecável

Critérios de inclusão:

• 1. Capaz de fornecer consentimento informado assinado, que inclui conformidade com os requisitos e restrições listados no Formulário de Consentimento Informado (ICF) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização necessária localmente do paciente/representante legal antes de executar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.

  2. Masculino ou feminino, com idade ≥19 anos no momento da entrada do estudo. 3. Diagnosticado com CHC inequívoco confirmou histologicamente ou diagnosticado radiologicamente de acordo com a Associação Americana para o Estudo das Diretrizes da Prática de Doenças do Fígado.

  4. Câncer de fígado da clínica de Barcelona (BCLC) estágio intermediário (b) estágio ou estágio avançado de BCLC (C) HCC com ou sem doença extra-hepática mínima (metástase de órgão único, ≤5 lesões metastáticas).

  5. Deve ter pelo menos 1 doença mensurável não tratada (lesão alvo não tratada, isto é, uma lesão viável que nunca foi tratada com tratamento locorregional [quimioembolização transarterial {TACE}, TARE, terapia com injeção de etanol percutânea ou ablação por radiofrequência]).

  6. pontuam 5 ou 6 pontos (Child-Pugh Classe A). 7. Status de desempenho do grupo de oncologia cooperativa oriental (ECOG) de 0 ou 1. 8. Expectativa de vida ≥ 12 semanas. 9. Peso corporal> 30 kg. 10. A função normal de órgão e medula normal, conforme definido abaixo:

• Hemoglobina ≥9,0 g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500 por mm3
• Contagem de plaquetas ≥75.000 por mm3
• Albumina ≥2,8 g/dl
• Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x Limite superior institucional do normal (ULN). (Isso não se aplicará a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que será permitida apenas em consulta com o investigador).
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmica-oxaloacética sérica [SGOT])/ alanina aminotransferase (ALT) (transaminase piruvica glutâmica sérica [sgpt]) ≤5 x ULN institucional
• Depuração da creatinina medida (CL)> 40 ml/min ou depuração calculada de creatinina Cl> 40 ml/min pela fórmula Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração da creatinina:

Machos:

Fêmeas Creatinina CL (ML/min):

Creatinina Cl (ML/min)

• Peso (kg) x (140 - idade) 72 x creatinina sérica (mg/dl)
• Peso (kg) x (140 - idade) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dl) 11. As pacientes do sexo feminino devem estar na pós -menopausa ou, se na pré -menopausa, devem fazer um teste negativo de gravidez e concordar em usar 2 formas de contracepção, se sexualmente ativas durante a participação do estudo.

Os pacientes do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou, se sexualmente ativos e com um parceiro feminino pré-menopausa, devem estar usando uma forma aceitável de contracepção.

A contracepção adequada permitida neste estudo é a seguinte:

• Contraceptivos hormonais, como pílula contraceptiva oral combinada
• Dispositivos intra -uterinos ou a implantação do sistema intra -uterino (IUS)
• Métodos de bloqueio (espermicídios e preservativos/espermicidas e diafragma vaginal para contracepção, esponjas vaginais ou tampa cervical) • Métodos de bloqueio (espermicidas e preservativos/espermicidas e diafragma vaginal para contraceção, pistas vaginais ou capital))
• Cirurgia de esterilização, como ligação tubária em fêmeas e vasectomia em homens. 12. Evidência de status pós -menopausa ou teste de gravidez urinário ou urinário negativo para pacientes na pré -menopausa. As mulheres serão consideradas na pós -menopausa se forem amenorréicas por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos da idade se aplicam:
• Mulheres <50 anos de idade seriam consideradas na pós-menopausa se tiverem sido amenorréicas por 12 meses ou mais após a cessação de tratamentos hormonais exógenos e se tiverem níveis de hormônio luteinizante e estímulo folicular) na faixa de sinalização pós-menopáticos para a instituição ou a sucurgicalidade bilimática (bilização bilomática bilomática.

• Women ≥50 years of age would be considered postmenopausal if they have been amenorrhoeic for 12 months or more following cessation of all exogenous hormonal treatments, had radiation-induced menopause with last menses >1 year ago, had chemotherapy-induced menopause with last menses >1 year ago, or underwent surgical sterilization (bilateral oophorectomy, bilateral salpingectomy or histerectomia).

  13. O paciente está disposto e capaz de cumprir o protocolo durante a duração do estudo, incluindo o tratamento e visitas programadas e exames, incluindo o acompanhamento.

Critérios de exclusão:

• 1. Elegível para tratamento potencialmente curativo (ressecção cirúrgica, ablação por radiofrequência ou transplante imediato de fígado).

  2. Prior treatment with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti- Cytotoxic T-lymphocyte- associated antigen-4 (anti-CTLA-4) antibody, or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or immune pathways, including prior randomization or treatment in a previous durvalumab and/or tremelimumab clinical study regardless of treatment arm assignment.

  3. História do transplante de órgãos ou transplante de células -tronco hematopoiéticas.

  4. Qualquer outra malignidade simultânea, exceto por células basais adequadamente tratadas ou câncer de pele de células escamosas, câncer cervical in situ, câncer de tireóide papilar, câncer gástrico precoce ou outro câncer para o qual o paciente está livre de doenças há pelo menos cinco anos.

  5. Uma história de uma alergia grave de contraste (ou seja, anafilaxia) não controlado com premedicação.

  6. Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do Produto Investigacional (IP) ou interpretação dos resultados da segurança do paciente ou do estudo.

  7. Participação em outro estudo clínico com um IP durante as últimas 8 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento do estudo, o que for mais longo, antes da triagem.

  8. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencionista) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencionista.

  9. Recebimento da última dose de terapia anticâncer (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) ≤1 comprimento do ciclo ou 14 dias, o que for mais longo, antes da primeira dose do estudo de estudo. Se não ocorrer um tempo de lavagem suficiente devido às propriedades de cronograma ou PK de um agente, será necessário um período de lavagem mais longo, conforme determinado pelo investigador.

  10. Qualquer toxicidade não resolvida NCI-CTCAE GRADE ≥2 da terapia anticâncer anterior, com exceção da alopecia, vitiligo e valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão.

• Pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após a consulta com o médico do estudo.

• Pacientes com toxicidade irreversível não razoavelmente espera -se exacerbados pelo tratamento com durvalumab e/ou tremelimumab podem ser incluídos a critério do investigador.

  11. Qualquer quimioterapia concorrente, PI, terapia biológica ou hormonal para tratamento de câncer. O uso simultâneo da terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.

  12. Terapia de radiação hepática anterior, incluindo irradiação corporal total (TCE) para HCC ou outra malignidade.

  13. Procedimento cirúrgico principal (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para intenção paliativa é aceitável.

  14. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [e.g., colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveíte, etc.]). Os seguintes são exceções a este critério:

• Pacientes com vitiligo ou alopecia
• Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, seguindo a síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal
• Qualquer condição crônica da pele que não requer terapia sistêmica
• Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após a consulta com o médico do estudo

• Pacientes com doença celíaca controlada apenas pela dieta 15. Uncontrolled intercurrent illness, including but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, interstitial lung disease, serious chronic gastrointestinal conditions associated with diarrhea, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirement, substantially increase risk of incurring adverse events (AEs) ou comprometer a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito.

  16. História da carcinomatose leptomeningeal. 17. História da imunodeficiência primária ativa, incluindo testes positivos conhecidos para o vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2).

  18. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB alinhados com a prática local), exceto a infecção crônica de HBV ou HCV. Os participantes com infecção crônica por HBV (antígeno de superfície da hepatite B positivo [HBSAG] e/ou DNA detectável do HBV) são elegíveis se estiverem recebendo tratamento analógico de Nucleos (T), conforme determinado pelo julgamento do médico e de acordo com as guias -linhas da prática local. Aqueles com infecção pelo HBV passado ou passado (definidos como a presença de anticorpo anti-hepatite B e ausência de HbsAg) também são elegíveis. Para infecção crônica por HCV, os participantes positivos para o anticorpo HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase para o RNA do HCV for negativa.

  19. Uso atual ou prévio de medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumab e/ou tremelimumab. Os seguintes são exceções a este critério:

• Esteróides intranasais, inalados, tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra -articular)
• Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas para não exceder 10 mg/dia de prednisona ou seu equivalente
• Os esteróides como premedicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, tomografia computadorizada [Premedicação de TC]) 20. Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose de IP.

Nota: Os pacientes, se matriculados, não devem receber vacinas vivas enquanto recebem IP e até 30 dias após a última dose de IP.

21. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino de potencial reprodutivo que não estão dispostos a empregar nascimento efetivo desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumab e/ou tremelimumab, ou 180 dias após o último TACE.

22. Alergia ou hipersensibilidade conhecidas a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes de medicamentos do estudo.

23. Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos de estudo.