Innocuité et efficacité du tremelimumab + duurvalumab (Medi4736) + TACE dans un carcinome hépatocellulaire non résécable

Critères d'inclusion:

• 1. Capable de donner un consentement éclairé signé qui comprend le respect des exigences et restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole. Consentement éclairé écrit et toute autorisation localement requise du patient / représentant légal avant d'effectuer des procédures liées au protocole, y compris les évaluations de dépistage.

  2. Homme ou femme, âgé de ≥19 ans au moment de la saisie de l'étude. 3. Diagnostiqué avec un CHC sans équivoque confirmé histologiquement ou diagnostiqué radiologiquement selon l'American Association for the Study of Liver Diseases Practice GuideLeline.

  4. Barcelone Clinic Fever Cancer (BCLC) Stadiate Intermediate (B) stade ou stade avancé BCLC (c) HCC avec ou sans maladie extrahépatique minimale (métastases à organes uniques, ≤ 5 lésions métastatiques).

  5. Doit avoir au moins 1 maladie mesurable non traitée (lésion cible non traitée, c'est-à-dire une lésion viable qui n'a jamais été traitée avec un traitement locorégional [chimioembolisation transartérielle {TACE}, tare, thérapie par injection d'éthanol percutanée, ou ablation par radiofréquence]).

  6. Child-Pugh score 5 ou 6 points (Child-Pugh Classe A). 7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance de 0 ou 1. 8. Espérance de vie de ≥ 12 semaines. 9. Poids corporel> 30 kg. 10 Une fonction d'organe et de moelle normales adéquates telles que définies ci-dessous:

• Hémoglobine ≥9,0 g / dl
• Nombre de neutrophiles absolus (ANC) ≥ 1500 par mm3
• Nombre de plaquettes ≥ 75 000 par mm3
• Albumine ≥2,8 g / dl
• Bilirubine sérique ≤1,5 ​​x limite supérieure institutionnelle de la normale (ULN). (Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente qui n'est pas conjugué à l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne sera autorisé qu'en consultation avec l'enquêteur).
• L'aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) / alanine aminotransférase (ALT) (transaminase pyruvique gluuvique sérique [SGPT]) ≤ 5 x uln institutionnel glutamique
• Autorisation de créatinine mesurée (CL)> 40 ml / min ou autorisation de créatinine calculée CL> 40 ml / min par la formule Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par collection d'urine de 24 heures pour déterminer la clairance de la créatinine:

Mâles:

Créatinine CL (ML / Min) Femelles:

Créatinine CL (ml / min)

• Poids (kg) x (140 - âge) 72 x créatinine sérique (mg / dl)
• Poids (kg) x (140 - âge) x 0,85 72 x Créatinine sérique (mg / dl) 11. Les patientes doivent être ménopausées ou, si le préménopause, doit avoir un test de grossesse négatif et accepter d'utiliser 2 formes de contraception, si elles sont sexuellement actives lors de leur participation à l'étude.

Les patients masculins doivent être chirurgicalement stériles ou, s'ils sont sexuellement actifs et avoir un partenaire féminin pré-ménopausique, il doit alors utiliser une forme acceptable de contraception.

La contraception adéquate autorisée dans ce procès est la suivante:

• Contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive buccale combinée
• Dispositifs intra-utérins ou implantation du système intra-utérine (IUS)
• Méthodes de blocage (spermicides et préservatifs / spermicides et diaphragme vaginal pour la contraception, les éponges vaginales ou le capuchon cervical) • Méthodes de blocage (spermicides et préservatifs / spermicides et diaphragme vaginal pour la contraception, les sponges vaginales ou la capuchon cervical)
• Chirurgie de stérilisation telle que la ligature tubaire chez les femmes et la vasectomie chez les hommes. 12. Preuve de statut postménopausique ou de test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patients préménopausées. Les femmes seront considérées comme postménopausiques si elles sont adénorrhoéiques depuis 12 mois sans une autre cause médicale. Les exigences spécifiques à l'âge suivantes s'appliquent:
• Les femmes de plus de 50 ans seraient considérées comme du ménopause si elles sont adénorrhoéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont une gamme hormonale et stimulant les follicules dans la stérilisation chirurgicale post-ménopausale (stérilisation chirurgicale bilatérale.

• Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme postménopausées si elles sont adénorrhoéiques depuis 12 mois ou plus après la cessation de tous les traitements hormonaux exogènes, avaient une ménopause induite par les radiations avec les derniers règles> 1 an, une chimiothérapie induite hystérectomie).

  13. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant la durée de l'étude, y compris en cours de traitement et des visites et examens prévus, y compris le suivi.

Critères d'exclusion:

• 1. Éligible à un traitement potentiellement curatif (résection chirurgicale, ablation par radiofréquence ou transplantation hépatique immédiate).

  2. Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-PD-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-anti-CTLA-4 cytotoxique, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation par cellule T ou les voies immunitaires, y compris une aléance antérieure dans un traitement du durvalumab et ou un traitement au durvalulumabablumab et ou un traitement en durvalulumabablumabe et ou un traitement en durvalumab et ou un traitement par un traitement du durvalulumabablumabe et ou un traitement en durvalulumabablumab et ou un traitement en durvalulumabablumabe et ou un traitement en durvalulumab et ou un traitement par un traitement du durvalulumabablumab et ou un traitement en durvalulumabablumabu affectation.

  3. Antécédents de transplantation d'organes ou de transplantation de cellules souches hématopoïétiques.

  4. Toute autre tume maternelle simultanée, à l'exception du cancer de la peau de cellules basales ou de cellules squameuses adéquate, cancer du col utérin in situ, cancer de la thyroïde papillaire, cancer gastrique précoce ou autre cancer pour lequel le patient est sans maladie depuis au moins cinq ans.

  5. Une histoire d'une allergie au contraste sévère (c'est-à-dire. anaphylaxie) non contrôlée avec prémédication.

  6. Toute condition qui, de l'avis de l'enquêteur, interférerait avec l'évaluation du produit d'enquête (IP) ou l'interprétation de la sécurité des patients ou des résultats de l'étude.

  7. Participation à une autre étude clinique avec une IP au cours des 8 dernières semaines ou 5 demi-vies du médicament d'étude, selon les plus longues, avant le dépistage.

  8. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.

  9. Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie endocrinienne, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux) ≤ 1 longueur de cycle ou 14 jours, ce qui est plus long, avant la première dose de médicament d'étude. Si un temps de lavage suffisant n'a pas eu lieu en raison du calendrier ou des propriétés PK d'un agent, une période de lavage plus longue sera nécessaire, comme déterminé par l'enquêteur.

  10. Toute toxicité non résolue NCI-CTCAE GRADE ≥2 de la thérapie anticancéreuse antérieure à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion.

• Les patients atteints de neuropathie de grade ≥ 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.

• Les patients présentant une toxicité irréversible ne devraient raisonnablement être exacerbés par le traitement avec le duurvalumab et / ou le tremelimumab peuvent être inclus à la discrétion de l'enquêteur.

  11. Toute chimiothérapie simultanée, IP, biologique ou hormonal pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante de la thérapie hormonale pour les conditions non liées au cancer (par exemple, l'hormonothérapie de remplacement) est acceptable.

  12. Radiothérapie hépatique antérieure, y compris l'irradiation corporelle totale (TBI) pour le CHC ou une autre tumeinte.

  13. Procédure chirurgicale majeure (telle que définie par l'enquêteur) dans les 28 jours précédant la première dose de l'IP. Remarque: La chirurgie locale des lésions isolées pour l'intention palliative est acceptable.

  14. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [e.g., colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uvéite, etc.]). Voici des exceptions à ce critère:

• Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
• Les patients souffrant d'hypothyroïdie (par exemple, suivant le syndrome de Hashimoto) stable sur le remplacement hormonal
• Toute état cutané chronique qui ne nécessite pas de thérapie systémique
• Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus, mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude

• Les patients atteints de maladie cœliaque contrôlée par un régime alimentaire seul 15. Uncontrolled intercurrent illness, including but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, interstitial lung disease, serious chronic gastrointestinal conditions associated with diarrhea, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirement, substantially increase risk of incurring adverse events (AES) ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit.

  16. Histoire de la carcinomatose leptoméningée. 17 Antécédents d'immunodéficience primaire active, y compris des tests positifs connus pour le virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2).

  18. Infection active, y compris la tuberculose (évaluation clinique qui comprend des antécédents cliniques, un examen physique et des résultats radiographiques, et des tests de tuberculose en ligne avec la pratique locale), autre que l'infection chronique du VHB ou du VHC. Les participants présentant une infection chronique au VHB (antigène de surface de l'hépatite B positif [HBSAG] et / ou ADN du VHB détectable) sont éligibles s'ils reçoivent un traitement analogique sur les nucléos (T), tel que déterminé par le jugement du médecin et conformément aux directives de pratique locales. Ceux qui ont une infection par le VHB passée ou résolu (défini comme la présence d'anticorps anti-hépatite B et l'absence de HBSAG) sont également éligibles. Pour l'infection chronique du VHC, les participants positifs pour l'anticorps du VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase pour l'ARN du VHC est négative.

  19. Utilisation actuelle ou préalable de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours avant la première dose de duurvalumab et / ou de trémélimumab. Voici des exceptions à ce critère:

• Des stéroïdes topiques intranasaux, inhalés, topiques ou des injections de stéroïdes locales (par exemple, injection intra-articulaire)
• Les corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassent pas 10 mg / jour de prednisone ou son équivalent
• Les stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, la tomodensitométrie [CT] prémédication de scan) 20. Réception du vaccin atténué en direct dans les 30 jours précédant la première dose d'IP.

Remarque: Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin en direct lorsqu'ils reçoivent de la propriété intellectuelle et jusqu'à 30 jours après la dernière dose de propriété intellectuelle.

21. Les patients qui sont enceintes ou allaités ou les patients masculins ou féminins de potentiel reproducteur qui ne sont pas disposés à utiliser des naissances efficaces, du dépistage à 90 jours après la dernière dose de duurvalumab et / ou du trememimumab, ou 180 jours après le dernier tac.

22. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments d'étude ou à l'un des excipients de médicament à l'étude.

23. Jugement par l'investigateur que le patient ne convient pas à participer à l'étude et que le patient est peu susceptible de respecter les procédures d'étude, les restrictions et les exigences.