Sikkerhet og effektivitet av tremelimumab+durvalumab (Medi4736)+TACE i ubehagelig hepatocellulært karsinom

Inkluderingskriterier:

• 1. kan gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i det informerte samtykkeskjemaet (ICF) og i denne protokollen. Skriftlig informert samtykke og all lokalt påkrevd autorisasjon fra pasient/juridisk representant før du utfører protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningevalueringer.

  2. Mann eller kvinne, i alderen ≥19 år ved studieinngang. 3. Diagnostisert med utvetydig HCC bekreftet histologisk eller diagnostisert radiologisk i henhold til American Association for the Study of Liver Diseases Practice Guideline.

  4. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) iscenesettelse av mellomprodukt (B) stadium eller BCLC Advanced Stage (C) HCC med eller uten minimal ekstrahepatisk sykdom (enkeltorganmetastase, ≤5 metastatiske lesjoner).

  5. Må ha minst 1 ubehandlet målbar sykdom (ubehandlet mållesjon, dvs. en levedyktig lesjon som aldri har blitt behandlet med lokoregional behandling [transarteriell kjemoembolisering {TACE}, tare, perkutan etanolinjeksjonsterapi eller radiofrekvens]).

  6. Child-Pugh score 5 eller 6 poeng (Child-Pugh klasse A). 7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatus på 0 eller 1. 8. Forventet levealder på ≥ 12 uker. 9. Kroppsvekt> 30 kg. 10. Tilstrekkelig normalt organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

• Hemoglobin ≥9,0 g/dL
• Absolutt nøytrofiltelling (ANC) ≥1500 per mm3
• Blodplatetall ≥75 000 per mm3
• Albumin ≥2,8 g/dL
• Serum bilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre grense for normal (ULN). (Dette vil ikke gjelde for pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som overveiende er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som bare vil få lov til å samtalen med etterforskeren).
• Aspartataminotransferase (AST) (serum glutamisk-oksaloediketisk transaminase [SGOT])/ Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamisk pyruvisk transaminase [SGPT]) ≤5 x Institutional ULN
• Målt kreatininclearance (CL)> 40 ml/min eller beregnet kreatininclearance CL> 40 ml/min av Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller med 24-timers urininnsamling for bestemmelse av kreatininklarering:

Hanner:

Kreatinin CL (ml/min) kvinner:

Kreatinin CL (ml/min)

• Vekt (kg) x (140 - alder) 72 x serumkreatinin (mg/dl)
• Vekt (kg) x (140 - alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dl) 11. Kvinnelige pasienter må være enten postmenopausale, eller, hvis premenopausal, må ha en negativ graviditetstest og samtykker i å bruke to prevensjonsformer, hvis de er seksuelt aktiv under studiedeltakelsen.

Mannlige pasienter må være kirurgisk sterile eller, hvis de er seksuelt aktive og ha en kvinnelig partner før menopausal, må bruke en akseptabel form for prevensjon.

Tilstrekkelig prevensjon tillatt i denne studien er som følger:

• Hormonelle prevensjonsmidler som kombinert p -pillepille
• Intrauterine enheter eller implantasjon av intrauterinsystem (IUS)
• Blokkeringsmetoder (spermicider og kondomer/spermicider og vaginal membran for prevensjon, vaginale svamper eller livmorhalsen) • Blokkeringsmetoder (spermicider og kondomer/sædceller og vaginal membran for prevensjon, vaginale svamper eller livmorhalshet)
• Steriliseringskirurgi som tubal ligering hos kvinner og vasektomi hos menn. 12. Bevis for postmenopausal status eller negativ graviditetstest for urin eller serum for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli betraktet som postmenopausale hvis de har vært amenorrhoeic i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:
• Kvinner <50 år vil bli betraktet som postmenopausale hvis de har vært amenorrhoeic i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormonnivå i det postmenopausale området for institusjonen eller undergent kirurgisk sterilisering (Bilater Bilaterbilaterbilaterbilaterbilaterbilater.

• Kvinner ≥50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenorrhoic i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonelle behandlinger, hadde strålingsindusert overgangsalder med siste mense> 1 år siden, eller underkjemoterape-induserte overgangsalderen med siste mensese-år siden, eller underwent kirurgisk sterilisering (Bilater Berilater Bilater Bilpents Bilatery Salpents (Bilateral Salpent (Bilatery Salpause med siste mensese. eller hysterektomi).

  13. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen i løpet av studien, inkludert gjennomgående behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.

Eksklusjonskriterier:

• 1. Kvalifisert for potensielt kurativ behandling (kirurgisk reseksjon, radiofrekvensablasjon eller øyeblikkelig levertransplantasjon).

  2. Tidligere behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (anti-CTLA-4) antistoff, eller noen annen antistoff eller medikament som er spesifikt målrettet mot T-celle-co-stimulering eller immunvei, Prioral C for en lidelse eller tidligere THU-stimulering eller immunveier, inkludert en medikament for behandling eller en tidligere random eller immune- tildeling.

  3. Historie om organtransplantasjon eller hematopoietisk stamcelletransplantasjon.

  4. Enhver annen samtidig malignitet, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelhudkreft, livmorhalskreft i situ, papillær kreft i skjoldbruskkjertelen, tidlig gastrisk kreft eller annen kreft som pasienten har vært sykdomsfri i minst fem år.

  5. En historie med en alvorlig kontrastallergi (dvs. anafylaksi) ikke kontrollert med premedikasjon.

  6. Enhver betingelse som etter etterforskerens mening ville forstyrre evaluering av undersøkelsesproduktet (IP) eller tolkning av pasientsikkerhet eller studieresultater.

  7. Deltakelse i en annen klinisk studie med en IP i løpet av de siste 8 ukene eller 5 halveringstidene av studiemedisinen, avhengig av hva som er lengre, før screening.

  8. Samtidig påmelding i en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonell (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller i løpet av oppfølgingsperioden for en intervensjonell studie.

  9. Mottak av den siste dosen av kreftbehandling av kreft (cellegift, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) ≤1 sykluslengde eller 14 dager, avhengig av hva som er lengre, før den første dosen av studiemedisinen. Hvis tilstrekkelig utvaskingstid ikke har skjedd på grunn av planen eller PK-egenskapene til en agent, vil det være nødvendig med en lengre utvaskingsperiode, som bestemt av etterforskeren.

  10. Enhver uavklart toksisitet NCI-CTCAE-grad ≥2 fra tidligere kreftbehandling med kreft med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inkluderingskriteriene.

• Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.

• Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke er rimelig forventet å bli forverret av behandling med durvalumab og/eller tremelimumab, kan bli inkludert etter etterforskerens skjønn.

  11. Enhver samtidig cellegift, IP, biologisk eller hormonbehandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte forhold (f.eks. Hormonerstatningsterapi) er akseptabelt.

  12. Tidligere leverstrålebehandling inkludert total kroppsbestråling (TBI) for HCC eller annen malignitet.

  13. Major kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av IP. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ intensjon er akseptabel.

  14. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. Kolitt eller Crohns sykdom], Diverticulitis [med unntak av divertikulose], systemisk lupesyumatous, sarkoidosesyndrom, eller slyngeresyndrous med polyumatoser med polyumatous med polysyndrom, rheumatous med polysyndrom, rheumatous med polysyndrom, rheumatous med polystrits med polysyndrom, eller WeGener Syndrome [Generes sykdommer, rheumatous, rheumatous, sarkoidosesyndromet, systemisk lupesyndro. hypofysitt, uveitt, etc.]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

• Pasienter med vitiligo eller alopecia
• Pasienter med hypotyreose (f.eks. Følgende hashimoto -syndrom) stabil på hormonerstatning
• Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
• Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan være inkludert, men først etter konsultasjon med studielegen

• Pasienter med cøliaki kontrollert av kosthold alene 15. Ukontrollert mellomstrømssykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, seriøst gastrointestinal forhold som er tilknyttet Diarhea, eller psykiatrisk sykdom/sosialt. bivirkninger (AES) eller kompromiss med pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.

  16. Historie om leptomeningeal karsinomatose. 17. Historie med aktiv primær immunsvikt, inkludert kjente positive tester for humant immunsviktvirus (HIV 1/2 antistoffer).

  18. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB -testing i tråd med lokal praksis), annet enn kronisk infeksjon av HBV eller HCV. Deltakere med kronisk HBV -infeksjon (positiv hepatitt B overflateantigen [HBsAg] og/eller påvisbar HBV DNA) er kvalifisert hvis de mottar nukleos (T) IDE analog behandling, som bestemt av legens skjønn og i samsvar med retningslinjer for lokale praksis. De med en fortid eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av anti-hepatitt B-kjerneantistoff og fravær av HBSAG) er også kvalifisert. For kronisk HCV -infeksjon er deltakere som er positive for HCV -antistoff bare kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon for HCV RNA er negativ.

  19. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisiner innen 14 dager før den første dosen av durvalumab og/eller tremelimumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

• Intranasal, inhalert, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. Intra artikulær injeksjon)
• Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser for ikke å overstige 10 mg/dag med prednison eller dens ekvivalent
• Steroider som premedikasjon for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. Computertomography [CT] skanning av premedikasjon) 20. Mottak av levende dempet vaksine innen 30 dager før den første dosen av IP.

Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, skal ikke motta live -vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter den siste dosen av IP.

21. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammende eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduktivt potensial som ikke er villige til å bruke effektiv fødsel fra screening til 90 dager etter den siste dosen av durvalumab og/eller tremelimumab, eller 180 dager etter den siste TACE.

22. Kjent allergi eller overfølsomhet for noen av studiemedisinene eller noen av studiemedisinene.

23. Etterforskeren fra etterforskeren om at pasienten er uegnet til å delta i studien, og at pasienten neppe vil overholde studieprosedyrer, begrensninger og krav.