Bezpieczeństwo i skuteczność tremelimumab+durvalumab (MEDI4736)+TACE w nieoperacyjnym raku wątrobowokomórkowym

Kryteria włączenia:

• 1. Zdolny do udzielenia podpisanej świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymogami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) i w tym protokole. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane autoryzacja od przedstawiciela pacjenta/prawnego przed wykonaniem wszelkich procedur związanych z protokołem, w tym oceny badań przesiewowych.

  2. Mężczyzna lub samica, w wieku ≥19 lat w momencie wejścia do badania. 3. Zdiagnozowane jednoznaczne HCC potwierdzone histologicznie lub zdiagnozowane radiologicznie zgodnie z amerykańskim stowarzyszeniem badań wytycznych dotyczących praktyki chorób wątroby.

  4. Barcelona Clinic Wątroba rak wątroby (BCLC) stopień pośredni (B) stadium lub zaawansowany stadium BCLC (C) HCC z minimalną chorobą pozostawową lub bez (przerzuty z pojedynczego narządu, ≤5 zmian przerzutowych).

  5. Musiał mieć co najmniej 1 nietraktowaną mierzalną chorobę (nietraktowana zmiana docelowa, tj. Zmiana żywotna, która nigdy nie była leczona leczeniem locoregionalnym [transarterialna chemoembolizacja {TACE}, TARE, przezskórna terapia wtrysku etanolu lub ablacja częstotliwości radiowej]).

  6. Child-Pugh Zdobądź 5 lub 6 punktów (klasa A Child-Pugh). 7. Wschodnia grupa Onkologii Wschodniej (ECOG) Status wydajności 0 lub 1. 8. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni. 9. Masa ciała> 30 kg. 10. Odpowiednia normalna funkcja narządów i szpiku, zgodnie z definicją poniżej:

• Hemoglobina ≥9,0 g/dl
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500 na mm3
• Liczba płytek krwi ≥75 000 na mm3
• Albumina ≥2,8 g/dl
• Bilirubina surowicy ≤1,5 ​​x instytucjonalna górna granica normalnego (ULN). (Nie będzie to miało zastosowania do pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (uporczywa lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest głównie niekonkonjowana przy braku hemolizy lub patologii wątrobowej), którzy będą dozwolone wyłącznie w porozumieniu z badaczem).
• Asparaginian aminotransferaza (AST) (transaminaza glutamiczna w surowicy [SGOT])/ Alanine Aminotransferaza (ALT) (Piruwiczowa transaminaza gluwiowa w surowicy [SGPT]) ≤5 X Uln instytucjonalna
• Zmierzona klirens kreatyniny (CL)> 40 ml/min lub obliczona klirens kreatyniny Cl> 40 ml/min przez formułę Cockcroft-gault (Cockcroft i Gault 1976) lub 24-godzinne zbiór moczu do określenia klirensu kreatyniny:

Mężczyźni:

Kreatynina CL (ML/min) Samile:

Kreatynina CL (ML/min)

• Waga (kg) x (140 - wiek) 72 x Serum Creatinine (mg/dl)
• Waga (kg) x (140 - wiek) x 0,85 72 x stężenie stawu surowicy (mg/dl) 11. Pacjenci muszą być albo po menopauzie lub, jeżeli przedmenopauzal, muszą mieć negatywny test ciążowy i zgodzić się na użycie 2 form antykoncepcji, choć aktywnych seksualnie podczas udziału w badaniu.

Pacjenci płci męskiej muszą być chirurgicznie sterylni lub, jeśli aktywni seksualnie i posiadanie przedmenopauzalnego partnera, musi stosować akceptowalną formę antykoncepcji.

Odpowiednia antykoncepcja dozwolona w tym procesie jest następująca:

• Hormonalne środki antykoncepcyjne, takie jak połączona doustna pigułka antykoncepcyjna
• Urządzenia wewnątrzmaciczne lub implantacja układu wewnątrzmacicznego (IUS)
• Metody blokowania (spermydy i prezerwatywy/spermycydy i przepona pochwy do antykoncepcji, gąbki pochwy lub czapki szyjnej) • Metody blokady (plemniki i prezerwatywy/plemniki i przepona pochwy do antykoncepcji, gąbki pochwy lub czapka szyjna)
• Operacja sterylizacji, taka jak podwiązanie jajowodów u kobiet i wazektomia u mężczyzn. 12. Dowody statusu po menopauzie lub negatywnego testu ciąży w moczu lub w surowicy u kobiet pacjentów z przedmenopauzą. Kobiety będą uważane za menopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy były amennokoowoczeralne bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku dla wieku:
• Kobiety <50 lat byłoby uznane za menopauzalne, gdyby były amenorheiczne przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu egzogennych metod leczenia hormonalnego i jeśli mają hormony luteinizujące i hormonowe hormonu lub hormonu pęcherzykowe w zakresie hormonu po menopauzie.

• Kobiety w wieku ≥50 lat byłyby uznane za menopauzalne, gdyby były amenorheiczne przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu wszystkich egzogennych hormonalnych metod leczenia, miały menopauzę indukowaną promieniowaniem z ostatnimi mensami> 1 rok temu, miały menopauzę indukowaną chemioterapią z menopauzą z ostatnimi mencesami> 1 rok temu, lub uległy menopauzie chirurgicznej, bilateralnej, salacji bilateralnej OR OR lub histerektomia).

  13. Pacjent jest chętny i jest w stanie przestrzegać protokołu na czas trwania badania, w tym leczenie oraz zaplanowane wizyty i badania, w tym kontynuację.

Kryteria wykluczenia:

• 1. Kwalifikujący się do potencjalnie leczniczego leczenia (resekcja chirurgiczna, ablacja częstotliwości radiowej lub natychmiastowe przeszczep wątroby).

  2. Wcześniejsze leczenie anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, antygen-4 związanym z timfocytem T-4 (anty-CTLA-4), lub lekiem, w tym szlaku leczenia leczniczego lub leczenia, w tym poprzedniego leczenia leczenia leczniczego lub leku, specyficznie na szlaku leczenia. zadanie.

  3. Historia przeszczepu narządów lub przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych.

  4. Wszelkie inne jednoczesne nowotwory, z wyjątkiem odpowiedniego leczonego raka komórek podstawowych lub płaskonabłonkowych, raka szyjki macicy, brodawkowatego raka tarczycy, wczesnego raka żołądka lub innego raka, dla którego pacjent był wolny od choroby przez co najmniej pięć lat.

  5. Historia ciężkiej alergii kontrastowej (tj. anafilaksja) nie kontrolowana z premedykacją.

  6. Każdy warunek, który zdaniem badacza zakłóciłby ocenę produktu badawczego (IP) lub interpretacją wyników bezpieczeństwa pacjenta lub badań.

  7. Udział w innym badaniu klinicznym z IP w ciągu ostatnich 8 tygodni lub 5 półtrwania leku badanego, w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od tego, co jest dłuższe, przed badaniem.

  8. Współczesna rejestracja do innego badania klinicznego, chyba że jest to badanie kliniczne obserwacyjne (nie interwencyjne) lub podczas okresu obserwacji badania interwencyjnego.

  9. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, terapia hormonalna, terapia ukierunkowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne) ≤1 długości cyklu lub 14 dni, w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od tego, co jest dłuższe, przed pierwszą dawką badanego leku. Jeżeli nie nastąpi wystarczający czas mycia z powodu harmonogramu lub właściwości PK środka, wymagany będzie dłuższy okres zmywania, zgodnie z ustaleniem badacza.

  10. Każda nierozwiązana toksyczność NCI-CTCAE stopnia ≥2 z poprzedniej leczenia przeciwnowotworowego, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych zdefiniowanych w kryteriach włączenia.

• Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani na zasadzie poszkodowania po konsultacji z lekarzem badanym.

• Pacjenci z nieodwracalną toksycznością nie spodziewane, że zostaną zaostrzeni przez leczenie durvalumabem i/lub tremelimumabem, mogą zostać włączeni według uznania badacza.

  11. Każda jednoczesna chemioterapia, IP, biologiczna lub hormonalna terapia w leczeniu raka. Dopuszczalne jest równoczesne stosowanie terapii hormonalnej w warunkach niezwiązanych z rakiem (np. Hormonalna terapia zastępcza).

  12. Wcześniejsze radioterapię wątroby, w tym całkowitą napromienianie ciała (TBI) dla HCC lub innych nowotworów złośliwych.

  13. Główna procedura chirurgiczna (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Chirurgia lokalnej izolowanych zmian do intencji paliatywnej jest dopuszczalna.

  14. Aktywne lub uprzednio udokumentowane zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. Zapalenie jelita grubego lub choroba Crohna], zapalenie uchylenia [z wyjątkiem uchyłku], choroba rumieniowatego, rumieniowo -pachowa, zapalenie stawu, zapalenie stawu, pazem, pów, pazem zapalenia, pów, pów, pazu, pów, stłumiarza, rumieniowo -pachowca. Zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Poniższe są wyjątki od tego kryterium:

• Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
• Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. Zgodnie z zespołem Hashimoto) stabilnym hormonalnym zastępowaniem
• Wszelkie przewlekłe stan skóry, który nie wymaga terapii ogólnoustrojowej
• Pacjenci bez aktywnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat można uwzględnić, ale dopiero po konsultacji z lekarzem badanym

• Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą 15. Niekontrolowana choroba międzyadrentna, w tym między innymi, trwającą lub aktywną infekcję, objawową zastoinową niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilne dławicy piersiowe, arytmia sercowa, choroba płuc śródmiąższowa, poważnie zwiększają ryzyko zbieżności w okresie. (AES) lub kompromis zdolność pacjenta do wyrażania pisemnej świadomej zgody.

  16. Historia raku leptomeningealowego. 17. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności, w tym znane pozytywne testy dla ludzkiego wirusa niedoboru odporności (przeciwciała HIV 1/2).

  18. Aktywna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca historię kliniczną, badanie fizykalne i wyniki radiograficzne oraz testy TB zgodnie z lokalną praktyką), inne niż przewlekłe zakażenie HBV lub HCV. Uczestnicy z przewlekłym zakażeniem HBV (dodatni antygen powierzchniowy wirusowego zapalenia wątroby typu B [HBSAG] i/lub wykrywalny DNA HBV) kwalifikują się, jeśli otrzymują analogowe leczenie nukleom (T), określone według osądu lekarza i zgodnie z lokalnymi wytycznymi praktyki. Kwalifikują się również osoby z przeszłością lub rozdzieloną infekcją HBV (zdefiniowaną jako obecność przeciwciała przeciw hepatis B i brak HBSAG). W przypadku przewlekłego zakażenia HCV uczestnicy pozytywni dla przeciwciał HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy dla RNA HCV jest ujemna.

  19. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką durvalumab i/lub tremelimumab. Poniższe są wyjątki od tego kryterium:

• Donosowe, wdychane, miejscowe sterydy lub miejscowe zastrzyki sterydowe (np. Wstrzyknięcie stawowe)
• Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nie przekraczają 10 mg/dzień prednizonu lub jego równoważnego
• Steroidy jako premedykacja reakcji nadwrażliwości (np. Tomografia komputerowa [premedykacja skanowania CT]) 20. Otrzymanie żywej osłabionej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP.

Uwaga: Pacjenci, jeśli zostaną włączeni, nie powinni otrzymać szczepionki na żywo podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.

21. Samice, które są w ciąży lub karmią piersią lub płci męskiej lub żeńskie o potencjale reprodukcyjnym, którzy nie chcą zastosować skutecznego porodu od badań przesiewowych do 90 dni po ostatniej dawce durvalumab i/lub tremelimumab lub 180 dni po ostatnim tace.

22. Znana alergia lub nadwrażliwość na dowolny z badanych leków lub dowolnych badanych substancji leku.

23. Ocena badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu, a pacjent raczej nie zastosuje się do procedur badawczych, ograniczeń i wymagań.