Seguridad y eficacia de tremelimumab+durvalumab (medi4736)+tace en carcinoma hepatocelular irresecible

Criterios de inclusión:

• 1. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumeradas en el Formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. El consentimiento informado por escrito y cualquier autorización localmente requerida del representante del paciente/legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.

  2. Hombre o mujer, de edad ≥19 años al momento de la entrada del estudio. 3. Diagnosticado con HCC inequívoca confirmado histológicamente o diagnosticado radiológicamente de acuerdo con la Asociación Americana para el Estudio de la Guía de práctica de enfermedades hepáticas.

  4. Barcelona Clinic Cancer (BCLC) en estadio intermedio (B) o etapa avanzada de BCLC (C) CHC con o sin enfermedad extrahepática mínima (metástasis de un solo órgano, ≤5 lesiones metastásicas).

  5. Debe tener al menos 1 enfermedad medible no tratada (lesión objetivo no tratada, es decir, una lesión viable que nunca se ha tratado con tratamiento locorregional [quimioembolización transarterial {TACE}, TARE, terapia de inyección de etanol percutánea o ablación por radiofreecuencia]).

  6. Child-Pugh Score 5 o 6 puntos (Child-Pugh Clase A). 7. Estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa Oriental (ECOG) de 0 o 1. 8. Esperanza de vida de ≥ 12 semanas. 9. Peso corporal> 30 kg. 10. Función de órgano y médula normal adecuada como se define a continuación:

• Hemoglobina ≥9.0 g/dl
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1500 por mm3
• Recuento de plaquetas ≥75,000 por mm3
• Albúmina ≥2.8 g/dl
• Bilirrubina sérica ≤1.5 x Límite superior institucional de lo normal (ULN). (Esto no se aplicará a los pacientes con el síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente que no está predominantemente desconcertada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con el investigador).
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámica-oxaloacética sérica [SGOT])/ alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa pirúvica glutámica sérica [SGPT]) ≤5 X Institucional
• Activación de creatinina medida (CL)> 40 ml/min o la liquidación de creatinina calculada Cl> 40 ml/min por la fórmula Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o por la recolección de orina de 24 horas para la determinación de la eliminación de creatinina:

Hombres:

Creatinine Cl (ML/min) Hembras:

Creatinine CL (ML/min)

• Peso (kg) x (140 - edad) 72 x creatinina sérica (mg/dl)
• Peso (kg) x (140 - edad) x 0.85 72 x Creatinina sérica (mg/dl) 11. Las pacientes femeninas deben ser posmenopáusicas o, si premenopáusicas, deben tener una prueba negativa de embarazo y aceptar usar 2 formas de anticoncepción, si se activa sexualmente durante la participación de su estudio.

Los pacientes masculinos deben ser quirúrgicamente estériles o, si sexualmente activos y tener una pareja femenina premenopáusica, entonces, deben usar una forma aceptable de anticoncepción.

La anticoncepción adecuada permitida en este juicio es la siguiente:

• Anticonceptivos hormonales como píldora anticonceptiva oral combinada
• Dispositivos intrauterinos o la implantación del sistema intrauterino (IUS)
• Métodos de bloqueo (espermicidas y condones/espermicidas y diafragma vaginal para la anticoncepción, esponjas vaginales o tapa cervical) • Métodos de bloqueo (espermicidas y condones/espermicidas y diafragma vaginal para anticoncepción, esponjas vaginales o tapa cervical)
• Cirugía de esterilización como la ligadura tubárica en mujeres y vasectomía en hombres. 12. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicos femeninos. Las mujeres serán consideradas posmenopáusicas si han sido amenorreas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:
• Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han sido amenorreicas durante 12 meses o más después del cese de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen la hormona luteinizante y los niveles de hormona estimulante de los folículos en el rango posmenopáusico para la institución o la esterilización quirúrgica (oforectomía bilateral o la hsterectomía).

• Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han sido amenorreicas durante 12 meses o más después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron una menopausia inducida por la radiación con los últimos menstruaciones hace 1 año, la menopausia inducida por la quimioterapia con la última menstruación> hace 1 año o la esterilización quirúrgica (bilateral bilateral (bilatina, bilateral, bilatina, la bilatina de la mensa> 1 año hace 1 año, o la esterilización quirúrgica (bilateral bilateral, bilateral, la bilatina de la mensa o el año de la mensa o el año. histerectomía).

  13. El paciente está dispuesto y puede cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluida la sometida a tratamiento y visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterios de exclusión:

• 1. Elegible para un tratamiento potencialmente curativo (resección quirúrgica, ablación por radiofrecuencia o trasplante de hígado inmediato).

  2. Tratamiento previo con un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-citotóxico T-lymfocitos asociado a antígeno-4 (anti-CTLA-4) anticuerpo, o cualquier otro anticuerpo o fármaco o fármaco dirigido específicamente a la co-estimulación de células T o el tratamiento de la célula inmune, incluyendo el tratamiento previo o el tratamiento previo en un estudio previo de la duración previa.

  3. Historia de trasplante de órganos o trasplante de células madre hematopoyéticas.

  4. Cualquier otra malignidad concurrente, excepto el cáncer de piel de células basales o de células basales tratadas adecuadamente, cáncer de cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de tiroides papilar, cáncer gástrico temprano u otro cáncer para el cual el paciente ha estado libre de enfermedades durante al menos cinco años.

  5. Una historia de alergia severa de contraste (es decir, anafilaxis) no controlado con premedicación.

  6. Cualquier condición que, en opinión del investigador, interfiera con la evaluación del producto de investigación (IP) o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.

  7. Participación en otro estudio clínico con una IP durante las últimas 8 semanas o 5 vidas medias del fármaco del estudio, lo que sea más largo, antes de la detección.

  8. Inscripción concurrente en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.

  9. Recibo de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) ≤1 ciclo o 14 días, lo cual es más largo, antes de la primera dosis del fármaco de estudio. Si no se ha producido suficiente tiempo de lavado debido al cronograma o las propiedades PK de un agente, se requerirá un período de lavado más largo, según lo determine el investigador.

  10. Cualquier toxicidad no resuelta NCI-CTCAE Grado ≥2 de la terapia anticancerígena previa con la excepción de la alopecia, el vitiligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

• Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de la consulta con el médico del estudio.

• Los pacientes con toxicidad irreversible no se esperan razonablemente que sean exacerbados por el tratamiento con durvalumab y/o tremelimumab pueden incluirse a discreción del investigador.

  11. Cualquier terapia de quimioterapia concurrente, IP, biológica o hormonal para el tratamiento del cáncer. El uso concurrente de la terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (por ejemplo, terapia de reemplazo hormonal) es aceptable.

  12. Radioterapia hepática previa, incluida la irradiación total del cuerpo (TBI) para el CHC u otra malignidad.

  13. Procedimiento quirúrgico principal (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días previos a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas para la intención paliativa es aceptable.

  14. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [e.g., colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveítis, etc.]). Las siguientes son excepciones a este criterio:

• Pacientes con vitiligo o alopecia
• Los pacientes con hipotiroidismo (por ejemplo, después del síndrome de Hashimoto) en el reemplazo hormonal
• Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica
• Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de la consulta con el médico del estudio

• Pacientes con enfermedad celíaca controlados por dieta sola 15. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección continua o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina inestable pectoris, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, condiciones gastrointinales graves asociadas con la diarrea o la enfermedad psiciátrica/la enfermedad social que limitaría el riesgo de requerir el riesgo de requerir el riesgo con el riesgo de la diarrea, el requerido por el riesgo de la diarrea, el aumento del estudio, el riesgo de requerir el riesgo de la diarrea, el aumento del riesgo, el riesgo de requerir el riesgo de la diarrea, el aumento de los riesgos de la diarrea de la diarrea. eventos (AES) o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.

  16. Historia de carcinomatosis leptomeníngea. 17. Historia de inmunodeficiencia primaria activa, incluidas pruebas positivas conocidas para el virus de inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2).

  18. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye antecedentes clínicos, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB en línea con la práctica local), aparte de la infección crónica de VHB o VHC. Los participantes con infección crónica del VHB (antígeno de superficie de hepatitis B positivo [HBSAG] y/o ADN de VHB detectable) son elegibles si están recibiendo el tratamiento analógico de Nucleos (T) IDE IDE, según lo determinado por el juicio del médico y de acuerdo con las pautas de práctica locales. Aquellos con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpo antihepatitis B y ausencia de HBSAG) también son elegibles. Para la infección crónica del VHC, los participantes positivos para el anticuerpo de VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa para el ARN del VHC es negativa.

  19. Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la primera dosis de durvalumab y/o tremelimumab. Las siguientes son excepciones a este criterio:

• Inyecciones de esteroides tópicos o inyecciones de esteroides intranasales, inhalados, tópicos (por ejemplo, inyección intra articular)
• Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas para no exceder los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
• Los esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, tomografía computarizada [CT] SCAN premedicación) 20. Recibo de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP.

Nota: Los pacientes, si se inscriben, no deben recibir vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.

21. Pacientes mujeres embarazadas o amamantadas o hombres o mujeres de potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un nacimiento efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab y/o tremelimumab, o 180 días después de la última TACE.

22. Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio o cualquiera de los excipientes de medicamentos del estudio.

23. Sentencia del investigador de que el paciente no es adecuado para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos de estudio, las restricciones y los requisitos.