Astman diagnosointi kliinisesti saatavilla olevilla, ei-invasiivisilla ja tehokkailla testeillä: Lasten kattava translaatiotutkimus (DIVE 2)

Taustaastma on yleinen tulehduksellinen hengitysteiden sairaus, joka vaikuttaa 11%: iin kanadalaisista. Sen diagnoosi on kuitenkin edelleen merkittävä haasteen spirometria on ensisijainen diagnostinen testi, jonka tavoitteena on havaita palautuva keuhkoputken tukkeuma. Tämä testi tuottaa kuitenkin vääriä negatiivisia tuloksia 40%: iin tapauksista. Diagnoosin kultastandardi on keuhkoputken provokaatiotesti; Itse asiassa 80 prosentilla potilaista, joilla oli positiivinen provokaatiotesti, oli normaali spirometrian tulos. Tämä testi vaatii kuitenkin pitkän toimenpiteen, ja se on suoritettava sairaalaympäristössä, mikä vaikeuttaa pääsyä. Näin ollen tämä johtaa sekä ylimääräiseen että aladiagnoosiin.

Siksi on tarpeen tutkia muita tehokkaita diagnoosimenetelmiä. Fraktion uloshengitetty typpioksidi (FENO) ja veren eosinofiilimäärät (BEC) ovat tyypin 2 tulehduksen biomarkkereita astmassa. Korkeat tasot liittyvät huonompaan ennusteeseen, mutta ennustavat myös paremman vasteen hengitettyihin kortikosteroideihin. Nämä biomarkkerit ovat osoittaneet diagnostisen hyödyllisyyden erikoistuneissa tilanteissa. Niitä käytetään kuitenkin harvoin ja heillä ei ole validointia perusterveydenhuollossa Kanadassa, etenkin alle 12 -vuotiailla.

Veren eosinofiilien ja fenon mittaaminen hypoteesi on käytännöllinen ja tarkka diagnostinen strategia lapsille, joilla epäillään astmaa perusterveydenhuollossa, kun spirometrian tulokset ovat epäselviä.

Tavoitteet Tämän mahdollisen havainnollisen tutkimuksen tavoitteena on arvioida ja validoida tyypin 2 tulehduksellisten biomarkkereiden, Fenon ja/tai BEC: n diagnostinen suorituskyky 6–18-vuotiailla lapsilla, joita perusterveydenhuollon tarjoajat ovat epäiltyjen astman kanssa, joilla on epätavallinen pronkodilataation spirometria. Lisäksi tutkimusanalyysissä arvioidaan tulehduksellisia proteiineja (hälytyksiä, tyypin 2 sytokiinia ja kemokiineja) seerumin ja nenän epiteelinesteissä. Nämä tavoitteet auttavat parantamaan tietämystämme tyypin 2 tulehduksellisten biomarkkereiden mekanistisesta ja operatiivisesta arvosta.

Menetelmät rinnakkain sukellustutkimuksen kanssa (NCT05992519; Nagano #2023-4791), tutkijat ehdottavat tutkimuksen laajentamista lasten väestöön tämän kaksoistutkimuksen (dive2) kautta, johon osallistuvat 123 6–18-vuotiasta osallistujaa, joilla ei ole diagnostisia premaation provosointia ja postilaitoksen jälkeistä provokaatiota koskevaa spirometriaa. Ennen tätä testiä osallistujien feno mitataan, suoritetaan verikoe (BEC, allergiatestaus ja tulehdukselliset proteiinit) ja nenänsorptio suoritetaan. Kohteenäytteen koko 123 saa virtaan 90%: iin käyrän (AUC) alueen laskemiseksi kolmelle vastaanottimen toimintaominaisuuksille (ROC) käyrälle, AUC ≥ 0,7, mikä eroaa merkittävästi nollahypoteesista (AUC = 0,5) käyttämällä konservatiivisesti korjatun kaksipuolisen α-virheen <0,016, otetaan huomioon positiivinen/negatiivinen tapaus 2.

Nämä ROC -käyrät kehitetään kultastandardin, keuhkoputken provokaation perusteella metakoliinilla (annos aiheuttaa 20%: n laskun FEV1: ssä (DP20) <400 mcg. Institutionaalisten menettelyidemme mukaisesti tutkijat eivät sovelleta eurooppalaista DP20 -kynnysarvoa ≤200 mcg, vaan analysoivat muiden kynnysarvojen vaikutusta.

Tulokset:

Ensisijaisessa analyysissä arvioidaan näiden biomarkkereiden diagnostista suorituskykyä laskemalla ROC ja AUC Fenolle, EOS: lle ja niiden yhdistelmälle.

Tutkittavat tulokset ovat:

• Biomarkkereiden tehokkuuden arviointi diagnostisena työkaluna, joka perustuu diagnostiseen viivästykseen ja kustannuksiin verrattuna metakoliiniin
• Biomarkkeritasojen analyysi astmaattisissa potilaissa diagnoosin aikaan Oracle -mallin mukaan kerrostumista varten (https://www.oraclescore.com/fr)
• Eosinofiilien, fenon ja tulehduksellisten proteiinien välinen yksimuuttujainen ja monimuuttujainen mallintaminen seerumin ja nenän epiteelin nesteessä (Alardinsin kateenkorvaus-stromaaliset lymfopoetiinit (TSLP) ja IL-33; Type-2-sytokiinit IL-4, -5, -13; kemokiinit Eotaxin-3 ja Tymus-aktivoiva säätelykytokiini (TAR-3-aktivointi), tarina-3 ja tymus-aktivointi-aktivoiva säätelevä sytokini). Prostaglandine-D2 (PGD2), leukotrieeni-E4 (LTE4), Interféron-gamma, kasvaimen nekroositekijä alfa (TNF-a))
• Osallistujien ja viittaavien lääkäreiden käsitys biomarkkereiden mittauksesta astmadiagnoosiin.
• Osallistujien pitkittäinen seuranta lääkityksen, oireiden, elämänlaadun ja pahenemisen arvioimiseksi.
• Diagnostisten viivästysten ympäristövaikutukset tarpeettomien inhalaattorin reseptien ja käytön vuoksi.

Mahdollisuus Sherbrooken (ChUS) yliopistosairaalan keskuksessa, Sainte Justine (Chusj) -yliopistossa ja Montrealin lastensairaalassa ja Montrealin lastensairaalassa on odotuslista yli 1 300 metakoliinin haastekokeita, joita perusterveydenhuollon tarjoajat vaativat lasten potilaita.

Odotetut tulokset: Tutkijat odottavat osoittavan tyypin 2 biomarkkereita, kuten Feno ja Bec, on käytännöllinen ja tehokas vaihtoehto astman diagnosoinnissa perusterveydenhuollossa, etenkin kun standardikokeisiin pääsy on rajoitettua. Tutkijat odottavat vahvistavan tyypin 2 tulehduksellisen astman mekanistista ymmärrystä.

Vaikutus: Tutkijoiden tavoitteena on tarjota tieteellistä näyttöä siitä, että biomarkkerit, kuten feno ja veren eosinofiilit, voivat parantaa ja nopeuttaa 6–18 -vuotiaiden lasten diagnostiikkaprosessia. Näiden biomarkkereiden varhainen havaitseminen mahdollistaa heidän mekanistisen, prognostisen ja teranostisen arvonsa vuoksi asianmukaisen hoidon oikea -aikaisen aloittamisen, mikä parantaa lopulta astman hallintaa, etenkin lasten väestössä. Tämän lähestymistavan odotetaan vaikuttavan positiivisesti ylimääräisen diagnoosin ja alidiagnoosin vähentämiseen, ennusteen hyödyntämiseen, elämänlaatuun ja taloudellisten ja ekologisten etujen tarjoamiseen.