Diagnose van astma met klinisch toegankelijke, niet-invasieve en efficiënte tests: een overliggend translationeel onderzoek (DIVE 2)

Achtergrondastma is een veel voorkomende inflammatoire luchtwegziekte die 11% van de Canadezen treft. De diagnose ervan blijft echter een belangrijke uitdaging die spirometrie is, is de eerstelijns diagnostische test, gericht op het detecteren van omkeerbare bronchiale obstructie. Deze test levert echter vals-negatieve resultaten op in 40% van de gevallen. De gouden standaard voor diagnose is de bronchiale provocatietest; In feite had 80% van de patiënten met een positieve provocatietest een normaal spirometrieresultaat. Deze test vereist echter een lange procedure en moet in een ziekenhuisomgeving worden uitgevoerd, waardoor de toegang moeilijk wordt. Bijgevolg leidt dit tot zowel over- als underdiagnose.

Het is dus noodzakelijk om andere effectieve diagnostische methoden te onderzoeken. Fractioneel uitgeademde stikstofoxide (Feno) en bloed eosinofiele telling (BEC) zijn biomarkers van type 2 -ontsteking bij astma. Verhoogde niveaus worden geassocieerd met een slechtere prognose, maar voorspellen ook een betere reactie op geïnhaleerde corticosteroïden. Deze biomarkers hebben diagnostisch nut aangetoond in gespecialiseerde contexten. Ze blijven echter zelden gebruikt en missen validatie in de eerstelijnszorg in Canada, vooral bij kinderen jonger dan 12 jaar.

Hypothese die bloed eosinofielen en Feno meten, is een praktische en precieze diagnostische strategie voor kinderen met vermoedelijke astma in de eerstelijnszorg wanneer spirometrieresultaten niet doorslaggevend zijn.

Doelstellingen Deze prospectieve observationele studie heeft als doel de diagnostische prestaties van Type 2-inflammatoire biomarkers, Feno en/of BEC te schatten en te valideren, bij kinderen van 6 tot <18 jaar door primaire zorgverleners voor vermoedelijke astma met veronderstelde pre- en post-bronchodilatorspirometrie. Bovendien zal een verkennende analyse inflammatoire eiwitten (alarmines, type 2 cytokines en chemokines) beoordelen in serum- en nasale epitheelvloeistof. Deze doelstellingen zullen bijdragen aan het verbeteren van onze kennis van de mechanistische en operationele waarde van type 2 inflammatoire biomarkers in een onderzochte populatie.

Methoden parallel met de duikstudie (NCT05992519; Nagano #2023-4791), stellen de onderzoekers voor het onderzoek uit te breiden naar pediatrische populaties via dit tweelingstudie (DIVE2), waarbij 123 deelnemers 6 jaar worden verouderd tot <18 jaar met niet-diagnostische pre-bronchodilator-spirometrie, verwijst van de primaire zorg voor bronch-tests. Vóór deze test zullen de deelnemers hun Feno laten gemeten zijn, een bloedtest ondergaan (voor BEC, allergietesten en inflammatoire eiwitten), en nasososorptie zal worden uitgevoerd. De doelmonstergrootte van 123 wordt aangedreven op 90% om het gebied onder de curve (AUC) te berekenen voor drie ontvangerbedrijfskarakteristiek (ROC) -curves, met een AUC ≥ 0,7, die aanzienlijk verschilt van de nulhypothese (AUC = 0,5), met behulp van een conservatief gecorrigeerde tweederde α-fout van <0,016, een positieve casusverhouding van 2.

Deze ROC -curven zullen worden ontwikkeld op basis van de gouden standaard, bronchiale provocatie met methacholine (dosis die een daling van 20% in FEV1 (DP20) <400 mcg veroorzaakt. In overeenstemming met onze institutionele procedures zullen de onderzoekers de Europese DP20 -drempel van ≤200 mcg niet toepassen, maar zullen de impact van andere drempels analyseren.

Resultaten:

De primaire analyse zal de diagnostische prestaties van deze biomarkers beoordelen door de ROC en AUC voor Feno, EOS en hun combinatie te berekenen.

De verkennende resultaten zijn:

• Evaluatie van de effectiviteit van biomarkers als een diagnostisch hulpmiddel op basis van diagnostische vertraging en kosten in vergelijking met methacholine -uitdagingen
• Analyse van biomarkerspiegels bij astmatische patiënten op het moment van diagnose volgens het Oracle -model, voor stratificatie (https://www.oraclescore.com/fr)
• Univariate en multivariate modellering tussen eosinofielen, Feno en inflammatoire eiwitten in serum- en nasale epitheliale vloeistof (alarmins thymische stromale lymfopoetine (TSLP) en IL-33; Type-2 cytokines IL-4, -5, -13; chemokines eotaxine-3 en thymus-activerend regelgeving (Tarc), Prostaglandine-D2 (PGD2), leukotrieen-e4 (LTE4), interféron-gamma, tumornecrosefactor alpha (TNF-a))
• Evaluatie van de perceptie van de deelnemers en de perceptie van artsen van biomarkersmeting in relatie tot astma -diagnose.
• Longitudinale follow-up van deelnemers om medicatie, symptomen, kwaliteit van leven en exacerbaties te beoordelen.
• De milieu -impact van diagnostische vertragingen als gevolg van onnodige inhalatierecepten en gebruik.

Haalbaarheid Het Universitair Ziekenhuiscentrum van Sherbrooke (Chus), Universitair Ziekenhuiscentrum van Sainte Justine (Chusj) en Montreal Children's Hospital hebben een wachtlijst van meer dan 1.300 methacholine -uitdagingstests die worden gevraagd door eerstelijnszorgverleners voor pediatrische patiënten.

Verwachte resultaten: De onderzoekers verwachten biomarkers van type 2 te tonen zoals Feno en BEC, een praktisch en effectief alternatief voor het diagnosticeren van astma in de eerstelijnszorg, met name wanneer de toegang tot standaardtests beperkt is. De onderzoekers verwachten het mechanistische begrip van type 2 inflammatoire astma te versterken.

Impact: de onderzoekers willen wetenschappelijk bewijs leveren dat biomarkers zoals Feno en bloed -eosinofielen het diagnostische proces voor kinderen van 6 tot <18 jaar kunnen verbeteren en versnellen. Vanwege hun mechanistische, prognostische en theranostische waarde, zal vroege detectie van deze biomarkers de tijdige initiatie van de juiste behandeling mogelijk maken, waardoor het astma -management uiteindelijk wordt verbeterd, met name in de pediatrische populatie. Deze benadering zal naar verwachting een positieve invloed hebben op de vermindering van overdiagnose en onderdiagnose, ten voordele van de prognose, kwaliteit van leven en het bieden van economische en ecologische voordelen.