Diagnóstico del asma con pruebas clínicamente accesibles, no invasivas y eficientes: una investigación traslacional inclinada por los niños (DIVE 2)

Antecedentes El asma es una enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias comunes que afecta al 11% de los canadienses. Sin embargo, su diagnóstico sigue siendo un desafío significativo que la espirometría es la prueba de diagnóstico de primera línea, destinada a detectar obstrucción bronquial reversible. Sin embargo, esta prueba produce resultados falsos negativos en el 40% de los casos. El estándar de oro para el diagnóstico es la prueba de provocación bronquial; De hecho, el 80% de los pacientes con una prueba de provocación positiva tuvieron un resultado normal de espirometría. Sin embargo, esta prueba requiere un procedimiento largo y debe realizarse en un entorno hospitalario, lo que dificulta el acceso. En consecuencia, esto conduce a un diagnóstico excesivo como a subdiagnóstico.

Por lo tanto, es necesario explorar otros métodos de diagnóstico efectivos. El óxido nítrico exhalado fraccional (Feno) y el recuento de eosinófilos sanguíneos (BEC) son biomarcadores de inflamación tipo 2 en el asma. Los niveles elevados se asocian con un peor pronóstico, pero también predicen una mejor respuesta a los corticosteroides inhalados. Estos biomarcadores han demostrado utilidad de diagnóstico en contextos especializados. Sin embargo, rara vez se usan y carecen de validación en la atención primaria en Canadá, especialmente en niños menores de 12 años.

La hipótesis que mide los eosinófilos de sangre y el feno es una estrategia de diagnóstico práctica y precisa para los niños con sospecha de asma en la atención primaria cuando los resultados de la espirometría no son concluyentes.

Objetivos Este estudio observacional prospectivo tiene como objetivo estimar y validar el rendimiento de diagnóstico de los biomarcadores inflamatorios tipo 2, Feno y/o BEC, en niños de 6 a <18 años referidos por proveedores de atención primaria por sospecha de asma con espirometría no concluyente de la espirómica pre y post-broncodilatadora. Además, un análisis exploratorio evaluará las proteínas inflamatorias (alarmas, citocinas tipo 2 y quimiocinas) en el fluido epitelial sérico y nasal. Estos objetivos contribuirán a mejorar nuestro conocimiento del valor mecanicista y operativo de los biomarcadores inflamatorios tipo 2 en una población poco estudiada.

Métodos En paralelo con el estudio de buceo (NCT05992519; Nagano #2023-4791), los investigadores proponen extender la investigación a las poblaciones pediátricas a través de este estudio gemelo (Dive2), que involucra a 123 participantes de 6 años a <18 años con una prueba previa no diagnóstica y post-broonchodilador espirenometría, cuidados primarios de cuidados primarios de cuidados primarios. Antes de esta prueba, los participantes tendrán su feno medido, se someterán a un análisis de sangre (para BEC, pruebas de alergia y proteínas inflamatorias), y se realizarán la nasosorción. El tamaño de la muestra objetivo de 123 funciona al 90% para calcular el área bajo la curva (AUC) para tres curvas características operativas (ROC) del receptor, con un AUC ≥ 0.7, que es significativamente diferente de la hipótesis nula (AUC = 0.5), utilizando un error α de dos lados corregido conservadoramente de <0.016, suponiendo una relación de caso positiva/negativa de 2.

Estas curvas ROC se desarrollarán en base al estándar de oro, provocación bronquial con metacolina (la dosis que causa una caída del 20% en FEV1 (DP20) <400 mcg. En línea con nuestros procedimientos institucionales, los investigadores no aplicarán el umbral Europeo DP20 de ≤200 mcg, pero analizarán el impacto de otros umbrales.

Resultados :

El análisis primario evaluará el rendimiento diagnóstico de estos biomarcadores calculando el ROC y el AUC para Feno, EOS y su combinación.

Los resultados exploratorios son:

• Evaluación de la efectividad de los biomarcadores como una herramienta de diagnóstico basada en el retraso diagnóstico y los costos en comparación con los desafíos de metacolina
• Análisis de los niveles de biomarcadores en pacientes asmáticos en el momento del diagnóstico según el modelo Oracle, para la estratificación (https://www.oraclescore.com/fr)
• Univariate and multivariate modelling between eosinophils, FeNO, and inflammatory proteins in serum and nasal epithelial fluid (alarmins Thymic stromal lymphopoetin (TSLP) and IL-33; type-2 cytokines IL-4, -5, -13; chemokines eotaxin-3 and thymus activating regulatory cytokine (TARC), prostaglandina-D2 (PGD2), leucotrieno-E4 (LTE4), interféron-gamma, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)))
• Evaluación de la percepción de los médicos de los participantes y referentes de la medición del biomarcador en relación con el diagnóstico de asma.
• El seguimiento longitudinal de los participantes para evaluar la medicación, los síntomas, la calidad de vida y las exacerbaciones.
• El impacto ambiental de los retrasos en el diagnóstico debido a las recetas y el uso innecesarios de inhaladores.

Viabilidad El Centro del Hospital Universitario de Sherbrooke (CHUS), el Centro del Hospital Universitario de Sainte Justine (CHUSJ) y el Montreal Children's Hospital tienen una lista de espera de más de 1.300 pruebas de desafío de metacolina solicitadas por proveedores de atención primaria para pacientes pediátricos.

Resultados esperados: los investigadores esperan mostrar biomarcadores tipo 2 como Feno y BEC son una alternativa práctica y efectiva para diagnosticar el asma en la atención primaria, particularmente cuando el acceso a las pruebas estándar es limitada. Los investigadores esperan fortalecer la comprensión mecanicista del asma inflamatoria tipo 2.

Impacto: los investigadores tienen como objetivo proporcionar evidencia científica de que biomarcadores como los eosinófilos de feno y la sangre pueden mejorar y acelerar el proceso de diagnóstico para niños de 6 a 18 años. Debido a su valor mecanicista, pronóstico y teranóstico, la detección temprana de estos biomarcadores permitirá el inicio oportuno del tratamiento apropiado, mejorando en última instancia el manejo del asma, particularmente en la población pediátrica. Se espera que este enfoque afecte positivamente la reducción del sobrediagnóstico y el subdiagnóstico, beneficiando el pronóstico, la calidad de vida y ofreciendo ventajas económicas y ecológicas.